《Sensory Neuroscience》：The Role of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Modulating Autonomic Dysfunction in Irritable Bowel Syndrome rTMS for IBS Autonomic Dysfunction
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肠易激综合征（IBS）是一种慢性脑-肠交互障碍，造成显著的社会心理负担。越来越多的证据表明，自主神经系统（ANS）功能障碍、适应不良的应激反应和异常的中枢痛觉处理在IBS病理生理学中起核心作用。改变的交感-迷走平衡、降低的副交感神经张力和失调的下丘脑-垂体-肾
肠易激综合征（IBS）是一种慢性脑-肠交互障碍，造成显著的社会心理负担。越来越多的证据表明，自主神经系统（ANS）功能障碍、适应不良的应激反应和异常的中枢痛觉处理在IBS病理生理学中起核心作用。改变的交感-迷走平衡、降低的副交感神经张力和失调的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活动与症状严重程度和生活质量持续相关。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性神经调节干预，通过靶向电磁刺激调节皮层兴奋性、自主神经调节、情绪加工和痛觉感知。在IBS中，多个脑区和网络表现出活动异常和功能连接改变。针对这些区域进行刺激已被报道可有效缓解IBS症状。其中，刺激背外侧前额叶皮层（DLPFC）可调节自主神经功能。本综述总结了关于IBS中自主神经异常和应激失调的当前证据，并评估了rTMS在调节这些机制中的潜在作用。特别强调心率变异性、内脏痛通路、HPA轴功能障碍、情绪调节以及皮层-边缘系统-自主神经相互作用。现有证据表明，rTMS可能代表一种有前景的IBS神经调节策略；然而，仍需大规模研究来确定最佳刺激靶点和方案以及长期疗效。
1 引言
肠易激综合征（IBS）是全球最常见的功能性胃肠（GI）疾病之一，根据罗马IV标准目前被归类为脑-肠交互障碍。IBS的特征是复发性腹痛伴排便习惯改变，包括腹泻、便秘或混合型粪便模式，无明确结构性异常。流行病学数据表明，IBS影响全球约5%–10%的人口，并与巨大的医疗成本、工作能力下降和生活质量降低相关。尽管IBS的病理生理学是多因素的，但越来越多的证据支持自主神经系统（ANS）失调、应激高反应性、内脏痛觉处理异常、肠道免疫激活和中枢神经系统（CNS）信号异常参与其中。GI道与大脑之间通过神经、内分泌、免疫和自主神经通路的相互作用日益被认为是IBS症状产生的核心。心理应激在IBS症状启动和加重中具有特别重要的作用。IBS患者经常表现出比健康个体更高的焦虑、抑郁、躯体化和应激敏感性。慢性应激暴露可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和ANS通路改变GI动力、肠屏障通透性、黏膜免疫活动和内脏敏感性。自主神经功能障碍已成为IBS中最可重复的生理异常之一。心率变异性（HRV）研究一致证明IBS患者迷走神经活动降低和交感-迷走平衡改变。这些发现提示对应激的生理适应性受损，并可能导致慢性症状持续。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性神经调节技术，利用电磁刺激改变皮层兴奋性和神经网络连接性。rTMS已在重度抑郁障碍、慢性疼痛综合征、焦虑障碍和多种神经系统疾病中显示出治疗效果。最近的研究表明，rTMS还可能通过调节前额叶-边缘系统环路影响自主神经调节、内脏敏感性、情绪加工和应激反应。本综述批判性回顾了关于rTMS在调节IBS自主神经功能障碍和应激反应中作用的当前证据，重点强调神经生理学机制、临床证据和未来治疗方向。
2 胃肠自主神经系统的神经解剖学
中枢ANS由前脑、脑干和脊髓区域组成，协调内脏感觉输入与情绪和自主神经反应。前扣带回皮层（ACC）、下丘脑、岛叶和杏仁核是将自主神经输出传递到GI道的大脑中枢。外周交感神经系统包括起源于脊髓胸腰段（T1至L3）的节前神经元，以及从腹腔、上肠系膜和下肠系膜神经节延伸到肠神经系统丛、血管壁和黏膜及黏膜下血管周围区域的节后神经元。它们通过免疫细胞与GI淋巴组织的相互作用调节分泌运动神经元和血管张力以及GI免疫活动。去甲肾上腺素是该系统的主要神经递质，抑制肠胆碱能神经元，从而抑制GI动力和分泌。外周副交感神经元起源于脑干核团和骶髓节段。迷走神经是GI道的主要副交感神经调节者。传入纤维起源于肠壁并投射到孤束核（NTS），传递内脏和躯体信号。传出纤维起源于迷走神经背侧运动核，调节GI动力和分泌，此外还通过胆碱能信号传导发挥抗炎通路作用。肠神经系统包括黏膜下（Meissner）和肌间（Auerbach）神经丛，可独立调节肠道功能。它们也接受交感神经和副交感神经输入，中枢性调节肠道功能。具体而言，交感神经输入抑制GI黏膜分泌并维持括约肌张力，而迷走神经信号影响肌间神经元。尽管肠反射通路（包括蠕动和分泌反射）可独立运作，但其活动持续受ANS影响。
3 IBS中的自主神经功能障碍
ANS在通过协调的交感和副交感信号传导调节GI动力、分泌、黏膜血流、免疫活动和内脏感觉中起关键作用。自主神经平衡破坏可能促成IBS的许多标志性症状，包括排便习惯改变、内脏高敏感性、胀气和腹痛。此外，在这些患者中观察到对内脏应激源的调节异常自主神经反应，且与疾病持续时间相关。新出现的证据表明，自主神经失调可能代表IBS患者慢性心理应激与GI功能障碍之间的生物学联系。IBS中的自主神经失衡可能损害对应激的生理恢复力，并导致慢性症状放大。越来越多的研究表明，IBS个体对心理应激表现出更高的情绪反应性；然而，鉴于该患病人群中精神合并症的高患病率，这种现象在多大程度上归因于IBS本身尚不清楚，因为一些研究中患者报告基线时症状更高。
4 监测自主神经功能
多种参数已被用于测量IBS患者的ANS功能，包括心率、心率变异性（HRV）、血压（BP）、呼吸频率、皮肤温度、皮肤电导水平、唾液α-淀粉酶、循环肾上腺素和去甲肾上腺素以及直肠黏膜血流量。HRV是应用最广泛的ANS功能无创测量方法之一。它反映心跳间期的波动，并提供对交感-迷走平衡和自主神经适应性的洞察。既往研究已证明与健康对照组相比，IBS患者副交感神经活动降低、交感神经过度活跃和自主神经反应性改变。关于该患病人群HRV参数的研究结果存在冲突；然而，许多研究证明高频（HF）域显著降低，表明迷走神经张力减弱，同时低频/高频比（LF/HF）显著增加，表明交感神经过度活跃。表1总结了IBS患者中持续观察到的主要ANS异常、HRV参数的临床证据、临床意义以及支持这些发现的关键参考文献。
5 应激反应与HPA轴失调
心理应激与IBS症状的发生和加重密切相关。急性和慢性应激暴露可通过协调的自主神经和神经内分泌通路改变GI动力、肠屏障通透性、黏膜免疫激活和内脏敏感性。HPA轴是参与应激适应的重要神经内分泌系统。HPA轴的激活导致皮质醇分泌，影响免疫功能、自主神经信号传导和GI生理。HPA轴的过度激活可影响中枢自主神经网络，如杏仁核和蓝斑，导致交感神经输出增加、副交感神经张力降低以及随后的交感-迷走失衡。IBS患者经常表现出与健康对照组相比改变的皮质醇反应和异常的应激处理。应激相关的肠道生理改变可能使内脏高敏感性和情绪失调的循环持续存在。情绪应激还可增加对GI感觉的注意并放大与症状相关的过度警觉。这些相互作用凸显了针对IBS生理和心理维度治疗策略的重要性。
6 肠-脑轴功能障碍与中枢敏化
肠-脑轴（GBA）是指连接GI道与参与情绪调节、自主神经控制和感觉处理的CNS结构的双向通信网络。该系统涉及神经、内分泌、免疫和微生物信号通路。功能神经成像研究已确定IBS患者中ACC、岛叶、杏仁核和前额叶皮层内的激活模式改变。这些区域在情绪加工、痛觉调节和自主神经调节中至关重要。中枢敏化被认为对IBS慢性腹痛有实质性贡献。来自GI道的持续伤害性信号可在中枢痛觉处理通路内诱导长期的神经可塑性变化，从而降低痛阈并放大内脏感觉。情绪应激可能通过边缘系统激活和自主神经失调进一步增强中枢敏化。图1描述了IBS中的肠-脑轴功能障碍。
7 IBS中常见的大脑改变
IBS患者的静息态功能磁共振成像（fMRI）研究已证明多个脑区活动改变。总体而言，已报道额叶、感觉运动区和默认模式网络（DMN）的全局低活动，以及杏仁核、岛叶和扣带回皮层的过度活动。使用功能成像的研究也报道了这些患者中多个脑区之间和多个网络内的功能连接改变。在感觉运动、突显和默认模式网络中发现了整体异常的功能连接。边缘区域，特别是扣带回皮层和杏仁核，表现出与岛叶、感觉运动和额叶皮层区域的异常连接。表2展示了IBS患者中活动与连接改变的脑区。在DMN内的平均功能连接与IBS症状严重程度呈负相关。值得注意的是，仅在IBS患者中观察到右侧杏仁核功能连接增强，并与肠屏障通透性降低相关。疼痛强度与杏仁核、岛叶和右半球初级运动皮层之间的功能连接呈正相关。症状严重程度与双侧岛叶、左侧杏仁核和中脑之间的功能连接呈正相关。关于性别相关差异，女性患者表现出比男性更高的岛叶活动，这与其腹部不适相关。一些研究暗示IBS患者中背侧和腹侧ACC活动降低；然而，Qi等人的一项研究表明，在调整焦虑和抑郁症状后，这种改变不再明显。这一发现表明，观察到的ACC活动改变可能主要归因于共存的焦虑和抑郁症状，而非IBS本身。在IBS涉及的皮层区域中，岛叶皮层已成为连接内脏感觉、自主神经调节和情绪加工的关键枢纽。作为内感受加工的主要皮层区域，岛叶整合来自GI道的传入信号与自主神经和情感反应。根据Craig提出的模型，左右岛叶皮层表现出功能偏侧化，左半球与副交感神经调节更密切相关，右半球与交感神经加工和痛觉感知（包括内脏痛）相关。因此，伤害性内脏刺激主要激活右前岛叶，感觉信息在此与情绪和自主神经反应整合，产生身体状态的意识感知。这种偏侧化组织为IBS中观察到的慢性内脏痛、情绪失调和交感-迷走失衡之间的密切相互作用提供了潜在的神经生物学解释。鉴于岛叶在中枢自主神经网络和脑-肠轴中的核心作用，调节与岛叶功能连接的皮层区域可能代表影响IBS患者痛觉感知和自主神经功能障碍的有前景策略。
8 rTMS的神经生理学基础
rTMS涉及通过放置在头皮上的线圈传递快速变化的磁场，在目标皮层区域内诱导电流。这些诱导电流改变神经元膜电位并影响皮层兴奋性和突触可塑性。图2描述了rTMS可影响IBS的主要神经生理学机制。高频刺激方案通常增加皮层兴奋性，而低频刺激倾向于抑制神经活动。重复刺激疗程可能通过类似于长时程增强和长时程抑制的机制诱导持久的神经可塑性变化。背外侧前额叶皮层（DLPFC）是rTMS治疗中最常靶向的脑区之一，因其在认知控制、情绪调节、痛觉调节和自主神经功能中的参与。因此，前额叶活动的调节可能影响参与IBS病理生理学的下游边缘和自主神经网络。
9 rTMS与自主神经调节
新出现的证据表明，rTMS可能通过调节皮层-自主神经通路影响ANS活动。评估神经调节干预后HRV变化的研究证明，前额叶刺激后副交感神经活动增加和自主神经适应性改善。越来越多的证据表明，靶向DLPFC的rTMS可以调节心血管自主神经功能。DLPFC刺激与血压降低相关，可能通过其影响参与自主神经调节的边缘环路实现。右侧DLPFC的抑制性刺激已被证明可降低心率反应，这种效应可能源于对杏仁核活动的间接抑制及随后的自主神经输出调节。相反，左侧DLPFC的兴奋性刺激通过降低生理唤醒和焦虑促进副交感神经优势，表现为连续R-R间期差值均方根（RMSSD）增加和LF/HF比降低。总之，这些发现表明靶向前额叶皮层区域的兴奋性和抑制性rTMS方案均可增强心血管自主神经调节。前额叶皮层与参与自主神经调节的边缘和脑干结构（包括杏仁核、下丘脑和NTS）保持广泛连接。通过调节这些网络，rTMS可减弱交感神经过度激活并增强迷走神经张力。改善的自主神经平衡可能在IBS中具有若干有益效果，包括GI动力正常化、内脏高敏感性降低和应激恢复力增强。增加的副交感神经活动还可能通过迷走神经通路促进抗炎信号传导。
10 rTMS与应激反应性
rTMS在减少精神科人群抑郁和焦虑症状方面已显示出显著疗效。由于情绪困扰强烈影响IBS症状严重程度，心理功能的改善可能间接改善GI结局。应激反应性通过涉及皮层-边缘-自主神经环路和HPA轴信号传导的复杂相互作用介导。通过调节前额叶活动，rTMS可能减少杏仁核过度活动并改善应激反应的自上而下调节。单次左侧DLPFC高频rTMS（Hf-rTMS）被证明可降低对应激的皮质醇反应。实验研究表明，rTMS可同时影响情绪加工和内脏敏感性，这支持神经调节可能通过对情绪调节和自主神经控制的综合效应减少应激触发的GI症状加重的假设。
11 rTMS与慢性内脏痛
慢性内脏痛是IBS患者的主要症状，也是特别困难的治疗挑战。这些患者经历的疼痛很大一部分源于中枢介导的过程。持续的内脏炎症可通过改变传入内脏感觉信号诱导CNS的长期神经可塑性变化，从而促进慢性疼痛维持。因此，调节大脑活动的治疗策略已成为内脏痛管理中有前景的方法。有证据表明，rTMS通过改变参与痛觉处理的脑区（包括岛叶皮层、ACC和腹外侧隔核（LSV））内的神经元兴奋性，减轻痛觉感知并抑制适应不良的中枢敏化。Villanueva假设rTMS在内脏痛中的镇痛作用不仅由神经元兴奋或抑制介导，而是通过恢复参与痛觉处理的脑网络的功能组织。运动皮层rTMS的镇痛作用被认为与其对运动皮层浅层与其他痛觉相关区域（包括边缘系统、丘脑核团和脑干结构）的广泛功能连接的影响有关。这得到了神经影像研究的证明，显示刺激运动皮层相关区域后丘脑脑血流量增加，包括前岛叶、ACC和靠近导水管周围灰质的脑干上部。此外，越来越多的证据表明内在阿片系统参与运动皮层刺激后的疼痛控制。一项评估低频rTMS（Lf-rTMS）对慢性胰腺炎引起的严重内脏痛患者右侧次级体感皮层疗效的临床试验显示疼痛显著减轻。这种镇痛作用与谷氨酸和N-乙酰天冬氨酸（NAA）等兴奋性神经递质增加相关。在一项概念验证研究中，单次10-Hz rTMS作用于运动皮层显著提高了IBS患者的肛门和直肠痛阈，表明皮层刺激可急性调节内脏敏感性。然而，该研究主要评估了rTMS对人工刺激诱导的肛门直肠痛敏感性的影响，而非缓解患者正在经历的持续性腹痛的疗效。Melchior等人也证明TMS降低了IBS患者的直肠敏感性，表明内脏痛通路调节。Weng等人的研究表明，慢性内脏高敏感性与腹侧LSV内谷氨酸能神经元活动增强相关。他们在内脏痛啮齿动物模型中对该区域进行了多次1-Hz rTMS，得出结论：该区域在介导rTMS的镇痛作用中起关键作用。rTMS通过减少谷氨酸释放和增加该区域的大麻素信号传导调节神经元兴奋性，从而抑制LSV活动，特别是当与在胃和大肠经络上施加的周围电针结合时。神经影像学研究已证明IBS患者内侧前额叶皮层（mPFC）内灰质体积和脑血流量的改变。该区域兴奋性增加与腹泻型IBS（IBS-D）患者的内脏痛密切相关。最近的一项研究证明，mPFC谷氨酸能神经元被ACC输入激活参与内脏痛的调节。他们还报道，在IBS-D患者mPFC上应用LF-rTMS通过解决这些神经元的高兴奋性减轻了内脏痛和内脏敏感性。LF-rTMS还增加了直肠感觉阈值，并显著改善了排便功能、减轻了症状负担、降低了总IBS严重程度和腹痛。干预后的功能成像研究显示mPFC活动显著减少。因此，用Lf-rTMS抑制mPFC过度活动是IBS-D伴慢性内脏痛患者的有效干预措施。该研究还得出结论，谷氨酸神经传递在IBS-D病理生理学中起关键作用。总之，这些发现表明rTMS可能通过调节参与伤害性加工、情感调节和自主神经控制的分布式神经回路缓解内脏痛，为其在IBS中的应用提供了机制依据。
12 IBS中rTMS的安全性与耐受性
尽管IBS中rTMS的临床经验仍然有限，但现有证据表明该干预通常安全且耐受性良好。重要的是，没有研究报道rTMS导致GI症状（包括腹泻、便秘、腹痛或胀气）加重。虽然rTMS已被证明可增强副交感神经活动，但目前没有证据表明这些自主神经效应导致过度迷走神经激活或具有临床相关性的GI并发症。与其他患者群体一样，rTMS最常报告的不良反应是轻微且短暂的，包括头痛、头皮不适和头晕，而遵循标准安全指南时严重不良事件罕见。由于rTMS与药物没有药代动力学相互作用，因此并用的IBS疗法不太可能干扰治疗；然而，已知可降低癫痫发作阈值的药物应在患者选择和治疗计划中予以考虑。尽管已发表的IBS中rTMS研究未发现严重的治疗相关不良事件，但系统的安全性报告仍然有限。大多数研究强调疗效结果，很少或没有提供关于不良事件、耐受性或药物相互作用的详细信息。未来的随机对照试验应纳入标准化的安全性评估，以更好地确定IBS患者rTMS的耐受性特征。
13 未来方向
未来研究应关注客观生物标志物，包括自主神经生物标志物、神经内分泌测量、功能神经成像和中枢痛觉处理测量，以确定最有可能从神经调节策略中获益的患者亚组。同时评估HRV、皮质醇反应、炎性细胞因子和皮层连接性可阐明rTMS如何影响IBS中的GBA。个性化神经调节方法，包括根据症状表型、情绪特征、神经影像特征以及目标区域的功能状态（过度活动与活动不足）定制刺激靶点、频率、强度和治疗持续时间，可进一步优化治疗效果。神经影像学研究一致确定了参与内感受加工、情绪调节、痛觉感知和自主神经控制的脑区异常，特别是岛叶、ACC、杏仁核和前额叶皮层。鉴于这些区域在脑-肠通信和自主神经调节中的核心作用，它们代表了神经调节的有前景靶点。尽管岛叶和杏仁核等深部结构无法直接被常规rTMS触及，但刺激相互连接的皮层区域（包括背外侧和内侧前额叶皮层）可能调节这些网络，值得在IBS患者中进一步研究。已有令人鼓舞的方法学工作证明，神经元导航引导的右侧后岛叶刺激在技术上是可行的。该方法对IBS患者的疗效必须进一步研究。从研究人员的角度来看，现有证据表明rTMS不太可能代表所有IBS患者的通用治疗方法，但可能对IBS-D患者特别有益，他们经常表现出明显的自主神经功能障碍、内脏高敏感性和中枢痛觉处理网络改变。研究人员进一步提出，未来的rTMS方案应受个体患者的主要病理生理学异常指导。有明显自主神经功能障碍的患者可能最受益于旨在恢复交感-迷走平衡的前额叶刺激，而以内脏高敏感性为主的患者可能对靶向痛觉处理网络的方案反应更好。将rTMS与心理治疗、药物、饮食或营养管理或其他神经调节策略（如迷走神经刺激）相结合的联合方法可能提供比单独rTMS更广泛的获益；然而，证据仍是初步的，且样本量充足的比较临床试验仍然有限。
14 结论
IBS日益被理解为一种涉及自主神经功能障碍、应激失调、痛觉处理改变和肠-脑轴异常复杂相互作用的疾病。新出现的证据表明，rTMS可能通过影响皮层兴奋性、自主神经调节、情绪加工和神经可塑性来调节这些机制中的若干种。尽管目前的临床证据仍是初步的，但rTMS代表了一种有前景的神经调节策略，能够靶向IBS的生理和心理维度。未来需要大规模机制和生物标志物驱动的研究来确定标准化刺激方案并明确IBS人群中的长期治疗效果。
