综述：安格曼综合征中的睡眠障碍与神经精神症状：对其潜在神经生物学的探讨

《Sleep Medicine》：Sleep disruption and neuropsychiatric features in Angelman syndrome: insights into underlying neurobiology

　　

摘要

睡眠障碍是安格曼综合征的核心特征，约80%的患者会出现此类问题。这些症状通常表现为失眠以及睡眠-觉醒周期紊乱，给患者及其家庭带来沉重负担。安格曼综合征是由泛素蛋白连接酶E3A（UBE3A）基因功能丧失引起的，该基因编码的E3泛素连接酶E6AP对突触的发育和功能至关重要。在母亲携带15q11–q13缺失型的患者中，邻近的非印记基因，包括GABRB3、GABRA5、GABRG3、ATP10A和HERC2，的缺失也可能导致相应表型。

动物模型研究进一步表明，UBE3A在睡眠稳态和昼夜节律调控中起着关键作用，它通过与核心时钟基因如BMAL1相互作用来发挥这一功能。

在这篇综述中，我们探讨了UBE3A在睡眠调节中的作用，总结了安格曼综合征患者常见的睡眠障碍，整合了临床前模型和人类研究的成果，同时分析了主要临床表现与基因型的关联。

现有证据表明，睡眠紊乱可能与安格曼综合征的核心神经学和行为学特征密切相关，尤其是癫痫和行为异常，这两者都与UBE3A缺乏相关的病理生理机制有关。

因此，早期识别并干预睡眠障碍或许能够改善安格曼综合征患者的行为状况、控制癫痫发作，并提升其整体生活质量。此外，在评估新兴治疗策略的试验中，睡眠相关指标也应作为重要的临床评价指标。

章节节选

引言

安格曼综合征是一种罕见的神经遗传性疾病，发病率约为1/12,000到1/20,000，其病因是位于15号染色体15q11-q13.1区域的母系UBE3A基因功能丧失。该基因存在基因组印记现象，即其表达具有亲本来源特异性。在大多数体细胞组织中，UBE3A的母系和父系等位基因都会活跃表达。但在神经元中，父系UBE3A等位基因会被一种名为UBE3A-ATS的长非编码反义转录本所沉默，仅有

方法

这篇综述全面总结了目前关于安格曼综合征睡眠障碍病理生理机制的研究成果，重点探讨了UBE3A缺乏的作用以及从临床前模型中获得的见解。我们在PubMed、Scopus、Embase和Cochrane Library中进行了非系统性的文献检索，检索关键词包括“安格曼综合征”“UBE3A”“睡眠”“睡眠-觉醒障碍”“失眠”等。

UBE3A缺乏与睡眠模式紊乱

由于人类和小鼠的UBE3A基因同源且印记方式相同，人们建立了多种安格曼综合征动物模型，以便更有效地研究异常睡眠模式。在携带母系Ube3a缺失的Ube3a^m?/p+（也称为Ube3a-del）安格曼综合征小鼠模型中，研究人员对其睡眠-觉醒结构进行了研究。¹³这是一种无效的安格曼综合征模型，因为母系缺失会使得大脑中无法产生UBE3A蛋白，而父系

安格曼综合征患者的睡眠障碍

睡眠问题是安格曼综合征的核心特征，几乎所有患者都会出现此类问题，占比约为80%。1, 36 这些睡眠障碍主要包括失眠和睡眠-觉醒周期异常，此外还有睡眠呼吸障碍、与睡眠相关的运动障碍以及过度日间嗜睡。¹夜间癫痫发作、抗癫痫药物的影响、脊柱侧弯以及胃肠道问题等其他因素也可能进一步扰乱睡眠结构。

当前治疗睡眠障碍的方法

治疗安格曼综合征患者的睡眠障碍需要采取多方面的措施，包括行为干预、环境调整以及药物治疗。其中，建立规范的睡眠卫生习惯是治疗的基础，同时还需要结合针对性的行为干预。⁸⁷当行为干预效果不佳时，往往需要采用药物治疗。

褪黑素通常是治疗安格曼综合征睡眠障碍的一线药物，它能够

结论

UBE3A缺乏是安格曼综合征的关键病理生理机制，它不仅会影响神经发育，还会影响睡眠结构和昼夜节律调控，这部分作用是通过与核心时钟基因的相互作用实现的。临床前研究有助于阐明这些机制，明确了UBE3A在昼夜节律调控、突触可塑性以及神经回路发育中的作用，尤其是在GABA能神经元中。有趣的是，多项小鼠模型研究结果显示

作者贡献说明

Maria Francesca Fiorile：数据整理。Marco Carotenuto：写作——审阅与编辑。Maria Giuseppina Miano：概念设计。Gaetano Terrone：写作——审阅与编辑、写作——初稿撰写、方法学研究、数据整理、概念设计。Ennio Del Giudice：写作——审阅与编辑、写作——初稿撰写、概念设计。Carmela Bravaccio：写作——审阅与编辑。Salvatore Aiello：写作——审阅与编辑

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。

Gaetano Terrone|Maria Giuseppina Miano|Marco Carotenuto|Maria Francesca Fiorile|Salvatore Aiello|Carmela Bravaccio|Ennio Del Giudice

意大利那不勒斯“费德里科二世”大学转化医学科学系儿童神经病学与精神病学科