Nature子刊：与青春相关的蛋白质可调控小胶质细胞的功能

　　

西奈山伊坎医学院的研究人员近日发现，与青春相关的蛋白质TIMP2在支持小胶质细胞的功能方面发挥着作用。

研究发现，TIMP2的缺失会导致小胶质细胞出现多种与衰老和神经退行性病变相关的特征。相反，恢复老龄小鼠血液中的TIMP2水平可提高小胶质细胞清除碎片的能力，并降低与炎症和其他病理状态相关的分子标志物。

这项成果发表在《Nature Communications》杂志上，为了解与青春相关的因子如何影响衰老大脑提供了新见解，并表明TIMP2可能有助于在衰老过程中维持大脑的健康免疫功能。

衰老是目前已知的阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的最强风险因素，然而，导致衰老大脑更容易患病的生物学变化尚未完全阐明。

小胶质细胞通过清除细胞碎片、支持神经回路和应对损伤，在维持大脑健康方面发挥着至关重要的作用。然而，随着年龄的增长，小胶质细胞的效率可能会下降，并进入可能导致炎症和大脑功能受损的状态。

通讯作者、西奈山伊坎医学院的Joseph M. Castellano博士表示：“通过增强小胶质细胞清除碎片和限制不良反应的能力，TIMP2可能有助于恢复因衰老而受损的小胶质细胞功能。”

研究人员利用多种小鼠模型探究了TIMP2如何影响健康和衰老大脑中的小胶质细胞生物学特征。这些模型包括全身敲除TIMP2的小鼠，以及选择性敲除小胶质细胞或神经元中TIMP2的小鼠。

他们利用单细胞核RNA测序技术对基因表达进行分析，并采用先进的成像技术、在体微透析采样技术以及功能性检测，以分析TIMP2对小胶质细胞状态和碎片处理的影响。

研究人员发现，TIMP2的缺失会导致小胶质细胞表现出通常与衰老和脑损伤相关的特征。这些特征包括细胞活化标志物的改变、清除细胞碎片的能力受损以及与细胞衰老相关的分子特征。

此外，通过在体微透析技术发现，TIMP2的缺失还伴随着大脑细胞外环境中炎症和应激相关蛋白水平的升高。

随后，研究人员测试了补充TIMP2是否能逆转一些与年龄相关的变化。他们给老龄小鼠注射TIMP2，发现这种治疗使小胶质细胞摆脱了促炎状态，并改善了它们清除细胞碎片的能力。

研究结果表明，TIMP2有助于调节小胶质细胞对大脑中各种挑战的反应，从而维持健康的神经环境，并限制潜在的有害反应。这些发现还揭示了与青春相关的因子与衰老大脑中先天免疫细胞功能之间可能存在分子联系。

“尽管还需要进一步研究，但这项工作为我们提供了新见解，让我们了解与青春相关的因子如何影响大脑衰老和年龄相关神经系统疾病背后的通路，这最终有望为治疗提供信息，”Castellano博士补充说。

研究人员强调，这项研究是在小鼠身上进行的，还需要进一步研究来确定其结果是否适用于人类，以及TIMP2或其调节的通路是否可作为靶点来改变大脑中与年龄相关的变化。