STTT：新研究发现一种更安全的血栓预防方法

　　

糖蛋白VI（GPVI）是一种仅存在于血小板及其前体细胞（骨髓中的巨核细胞）表面的受体。它的主要功能是在受损血管部位与胶原蛋白结合，从而触发血小板的活化和聚集。因此，GPVI在止血过程中发挥着重要作用。

然而，GPVI受体的过度激活会导致病理性血栓的形成，进而造成血管阻塞，阻碍血液流向重要器官，这可能导致心脏病发作或中风。

维尔茨堡大学医院的研究人员近日在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项极具前景的研究成果，该方法可在维持正常凝血功能的同时预防血栓形成和血栓炎症性疾病。

Bernhard Nieswandt教授是这篇文章的通讯作者。早在2001年，他曾在《Journal of Experimental Medicine》上首次描述了GPVI受体的功能。

针对GPVI的抑制性Fab片段在动脉血栓形成和缺血性中风的小鼠模型中提供了强有力的保护，且不会影响小鼠或人类的止血功能。然而，这些片段在体内的半衰期较短，限制了其作为长期治疗手段。

在这项研究中，研究团队并没有通过阻断GPVI来抑制其活性，而是降低了其在血小板表面的密度。尽管GPVI缺乏可避免小鼠的血栓形成，但若与其他血小板聚集抑制剂（如高剂量阿司匹林）联合使用，可能会损害止血功能。

利用人源化小鼠模型和人类血小板，研究人员发现，某些结合力较低的抗体（在本例中为JAQ1抗体）可使血小板上的GPVI受体数量减少约一半。

令他们惊讶的是，受体数量始终停留在一半。因此，JAQ1抗体似乎并非产生GPVI缺乏的血小板，而是形成一种全新的血小板状态，即稳定的“GPVI低表达”表型（GPVI^LO）。

第一作者、维尔茨堡大学医院的Stefano Navarro博士解释说：“对我来说，最令人惊讶的发现是，部分受体缺失并不是正常血小板与GPVI缺乏表型之间的中间状态。”

“相反，它导致了一种独特的血小板表型，这种表型在保持止血功能的同时，也保留了强大的抗血栓功效。”

值得注意的是，尽管受体数量减少，血小板仍能附着于受损血管并止血。当GPVI部分减少时，即使联合使用高剂量阿司匹林，止血功能依然完备。与此同时，促进血栓形成和稳定的信号以及血小板的促凝活性均显著降低。

因此，这项研究为开发更安全的抗血栓药物开辟了一条新途径。未来，通过选择性抑制病理信号通路，靶向控制受体密度本身可能成为一种治疗策略。在实验模型中，GPVI^LO血小板能够有效预防动脉血栓形成和炎症性肺损伤。

“我们的数据表明，GPVI的生物学功能不仅取决于其活性，还取决于其在血小板表面的丰度。这开辟了一个新的药理学概念，即受体密度本身也是治疗靶点，”Bernhard Nieswandt谈道。

“长期抗GPVI治疗不仅可用于预防血栓性疾病，还有助于治疗炎症性疾病，比如缺血性中风、急性肺损伤，甚至有可能用于治疗癌症转移。”