《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Oral nonpeptide GLP-1 receptor agonist VCT220 for obesity treatment: a randomized, double-blind, phase II trial
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VCT220是一种新型非肽类、口服可用的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），旨在减少注射型GLP-1RA的复杂给药以及现有上市口服药物用于肥胖治疗的有限生物利用度。研究人员在中国13个中心进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验（注册号
VCT220是一种新型非肽类、口服可用的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），旨在减少注射型GLP-1RA的复杂给药以及现有上市口服药物用于肥胖治疗的有限生物利用度。研究人员在中国13个中心进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验（注册号：CTR20233978和NCT06569355）。年龄18–75岁、超重（体重指数[BMI] 24–28 kg/m2且至少合并一种并发症）或肥胖（BMI ≥ 28 kg/m2）的成人被随机分配（3:1）接受每日一次VCT220（80 mg、120 mg或160 mg，采用慢速或快速滴定）或安慰剂，持续16周，同时接受生活方式咨询。主要终点是体重从基线到第16周的百分比变化。共250名参与者被随机分配（61名至安慰剂组，189名至VCT220组）。在第16周，平均体重下降幅度为–5.75%（80 mg）至–9.73%（160 mg快速滴定组），而安慰剂组为–1.61%（所有p < 0.001）。达到≥5%体重减轻的比例在VCT220组中为55.4%（80 mg）至90.3%（160 mg慢速滴定组），而安慰剂组为13.1%。VCT220还改善了糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素和血压。不良事件主要为轻度至中度胃肠道事件，在滴定期间最常见，很少导致停药。VCT220作为一种每日一次口服非肽类GLP-1RA，在16周内产生快速且具有临床意义的体重减轻及代谢获益，其耐受性特征与该类药物一致。这些发现支持进一步的全球III期评估，以进一步验证VCT220的疗效和安全性以及潜在的心血管代谢获益。
**论文解读文章**
**研究背景、问题与目的**
肥胖和超重已成为全球性公共卫生危机，显著增加2型糖尿病、高血压、心血管疾病等并发症风险。在中国，成人超重和肥胖患病率分别达34.3%和16.4%，肥胖位列死亡和残疾的第六大风险因素。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）如利拉鲁肽、司美格鲁肽等已革新肥胖治疗，但多数需皮下注射，存在注射部位反应和依从性差的问题。口服司美格鲁肽虽获批用于2型糖尿病，但其生物利用度低、需严格空腹服用，且耐受性受限。因此，开发新型口服非肽类GLP-1RA以克服这些障碍至关重要。VCT220是一种每日一次口服非肽类GLP-1RA，无需注射，可随餐服用，拟提高患者依从性。本研究旨在通过一项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，评估VCT220在中国超重或肥胖成人中的疗效和安全性。
**研究内容与结论**
研究人员在中国13个中心开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验（注册号：CTR20233978和NCT06569355），纳入250名18–75岁超重（BMI 24–28 kg/m2且至少一种并发症）或肥胖（BMI ≥ 28 kg/m2）的非糖尿病成人。参与者按3:1随机分配至每日一次VCT220（80 mg、120 mg、160 mg慢速滴定[ST]或160 mg快速滴定[FT]）或安慰剂，治疗16周，联合生活方式咨询。主要终点是体重从基线至第16周的百分比变化。结果显示，VCT220以剂量依赖性方式显著降低体重，最高剂量组（160 mg-FT）体重下降9.73%，安慰剂组仅1.61%（p<0.001）。达到≥5%体重减轻的比例在VCT220组为55.4%–90.3%，安慰剂组为13.1%。VCT220还改善糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素和血压。不良事件主要为轻度至中度胃肠道事件，多见于滴定阶段，停药率低。该研究结论支持VCT220作为新型口服非肽类GLP-1RA在体重管理中的进一步开发，并建议进行全球III期试验验证其长期疗效和安全性。论文发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
**主要关键技术方法**
该研究采用的关键技术方法包括：①多中心随机双盲安慰剂对照设计，在中国13个临床中心招募参与者（样本队列来源：中国成人超重/肥胖人群）；②剂量滴定策略（慢速与快速滴定，160 mg组分为ST和FT亚组）以优化耐受性；③主要终点通过分析协方差（ANCOVA）评估，缺失数据采用多重插补（MI）处理，敏感性分析采用混合效应模型重复测量（MMRM）和考虑中心效应的ANCOVA；④安全性评估依据《监管活动医学词典》（MedDRA 27.0）编码，不良事件按CTCAE v5.0分级。
**研究结果**
**参与者特征**
2023年12月25日至2024年3月22日期间，筛选328人，随机分配250人（VCT220组189人，安慰剂组61人）。基线特征均衡：平均年龄32.4岁，平均体重91.76 kg，平均BMI 32.03 kg/m2，男性占58.4%。94.8%完成16周治疗。
**体重相关结局**
VCT220以剂量依赖性方式降低体重，至第16周未出现平台期。与安慰剂（–1.61%）相比，各剂量组平均体重下降百分比显著：80 mg组–5.75%，120 mg组–7.42%，160 mg-ST组–9.40%，160 mg-FT组–9.73%（所有p<0.001）。治疗差异为–4.14%至–8.11%。在≥5%体重减轻方面，VCT220组比例介于55.4%–90.3%，安慰剂组为13.1%；≥10%体重减轻比例达4.6%–45.2%，安慰剂组仅1.6%；≥15%体重减轻比例达1.5%–9.7%，安慰剂组无人达到。BMI和腰围也呈剂量依赖性下降。
**心血管代谢参数**
VCT220治疗组收缩压（SBP）平均下降5.2–9.7 mmHg，舒张压（DBP）下降3.8–5.3 mmHg，优于安慰剂组（SBP –3.1 mmHg，DBP –1.2 mmHg）。HbA1c和空腹胰岛素显著改善，治疗差异HbA1c为–0.17%至–0.35%。总胆固醇和甘油三酯也呈剂量依赖性降低。
**安全性结局**
VCT220各剂量组耐受性良好，未发现新安全信号。治疗期间不良事件（TEAE）发生率在VCT220组（89.2%–100%）与安慰剂组（93.4%）相似。胃肠道不良事件（GI-AE）最为常见，总体发生率58.4%，呈剂量依赖性增加（80 mg组58.5%至160 mg-FT组80.6%），而安慰剂组为27.9%。慢速滴定（160 mg-ST）可降低GI-AE发生率至64.5%。恶心、呕吐、腹泻最为常见，多在滴定期间出现，此后减少。因GI-AE永久停药仅2例。VCT220还降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。低血糖事件罕见（2.0%），均为轻度。心血管事件少且轻度，QTcF间期无显著延长。降钙素水平升高罕见、轻度、短暂。无死亡或药物相关严重不良事件。
**讨论与结论**
研究人员在讨论部分指出，VCT220在16周内产生的体重减轻幅度与注射型GLP-1RA及口服非肽类GLP-1RA（如orforglipron）的长期结果相当，但时间更短，且未出现平台期，提示更长治疗可能带来更大获益。安全性与GLP-1RA类药物一致，胃肠道事件在慢速滴定下更可控。VCT220的降压效果似乎优于其他GLP-1RA，需进一步确认。与口服司美格鲁肽不同，VCT220无需吸收增强剂和空腹服用，可随餐服用，且具有缓慢全身清除和限制组织分布的特点，可能减少脱靶蓄积。研究局限性包括16周疗程较短、主要纳入汉族人群（依中国标准）、排除严重合并症，限制了结果向其他种族和长期结局的推广。未来需进行至少一年的III期试验，纳入多民族队列并评估心血管结局。
研究结论翻译如下：总之，这项针对非糖尿病超重或肥胖个体的2期研究表明，VCT220（一种非肽类GLP-1受体激动剂）作为生活方式干预的辅助手段，在80–160 mg剂量下治疗16周，与安慰剂相比，可导致剂量依赖性且具有临床意义的体重减轻。VCT220的安全性和耐受性特征与其他GLP-1RA一致。这些发现有力支持VCT220作为新型体重管理药物制剂的进一步开发。
