Panthera：一种基于深度学习的泛基因组剪接单倍型识别工具

《Scientific Reports》：Panthera: a deep learning pan-genomic splice haplotypes identification tool

　　

摘要

个体遗传多态性可能对剪接过程产生调节作用。由于大约每250个碱基就存在一个单核苷酸多态性，我们推测考虑剪接单倍型将提高剪接变异注释的准确性，因为现有方法主要评估单个DNA变异以及单一参考基因组中的情况。我们介绍了用于高通量全基因组剪接单倍型分析的工具Panthera，该工具作为开源项目发布在GitHub上（https://github.com/CherWeiYuan/Panthera）。它可接收用户输入的变异，并利用深度学习模型预测这些变异在源自五种人类超级人群的64种非冗余遗传背景下的剪接位点概率变化。这个拥有874,587个参数的模型是基于剪接机制设计的，其中多种功能基序、剪接体及辅助元素与卷积神经网络（CNN）和Transformer模块的依次应用相结合，分别模拟局部和完整序列基序间的相互作用。经验证，Panthera能够准确检测到已通过实验确认的FAS第6外显子及CFTR第10外显子的剪接单倍型。随后，我们以两个基因作为案例，展示了Panthera识别新剪接单倍型及新的剪接调节因子的能力。在会导致林奇综合征和结直肠癌的肿瘤抑制基因MLH1中，Panthera发现了与两种新预测剪接变异相关的新型剪接调节因子，这两种变异会在一名非洲个体中激活两个新的移码假外显子。对于与丙酸血症相关的致病变异PCCB c.654 + 462A > G，Panthera发现了一种带有新型剪接调节因子CTGATGT插入序列的新剪接单倍型，这种调节因子在55种遗传背景下能显著增强假外显子的激活作用。值得注意的是，所有预测结果都通过在两种细胞系中表达相应剪接单倍型的迷你基因所进行的剪接实验得到了验证。FAS、CFTR、MLH1和PCCB的案例表明，单倍型差异会影响剪接过程，而全基因组单倍型分析工具对于检测这类差异至关重要。