靶向TWEAK以促进线粒体生物生成并减轻与年龄相关的肌肉量流失

《Scientific Reports》：Targeting TWEAK to enhance mitochondrial biogenesis and attenuate age-related muscle mass loss

　　

摘要

线粒体功能障碍是导致肌肉减少症的重要原因，而TWEAK/Fn14作为主要的肌肉萎缩相关细胞因子之一，其在通过调节线粒体生物发生来促进肌肉减少症发展中的作用尚不清楚。在老年和年轻小鼠中均检测到了TWEAK的表达。利用慢病毒载体在C2C12肌细胞中沉默了TWEAK的表达。通过免疫荧光、Western blot、实时聚合酶链反应（RT-PCR）和ELISA等方法，分析了TWEAK对肌管大小、线粒体含量、线粒体活性氧以及炎症因子的影响。此外，老年小鼠在15个月和17个月大时接受了两次AAV9载体注射。到18个月大时，评估了TWEAK敲低对握力、肌肉质量以及腓肠肌指标的影响。老年小鼠的TWEAK/Fn14表达显著升高（p?＜?0.001）。与年轻对照组相比，老年小鼠的握力显著下降（p?＜?0.001），而瘦体重则显著增加（p?＜?0.05），脂肪含量则无显著差异。在经DEX处理的C2C12肌管中，TWEAK敲低显著增加了肌管直径，提升了ATP含量和线粒体数量，上调了SIRT1、PGC-1α和p-AMPK的蛋白表达，同时降低了线粒体活性氧、Ca²⁺水平、p-p38表达以及炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和iNOS）的分泌。在老年小鼠中，TWEAK敲低并未显著改变前肢握力或瘦体重，但显著增加了脂肪重量（p?＜?0.05）。从机制上看，TWEAK敲低促进了AMPK信号通路，抑制了p38 MAPK的激活，增强了线粒体生物发生，同时降低了血清中IL-1β、IL-6和iNOS的水平（p?＜?0.05），而血清TNF-α水平则无显著变化。TWEAK敲低可减轻与年龄相关的骨骼肌质量流失，改善骨骼肌中的线粒体生物发生，同时调节炎症因子的释放并改变AMPK-p38 MAPK信号通路的活性。不过，在体内实验中并未观察到前肢握力的显著改善。这些研究结果表明，抑制TWEAK可能是一种有助于在衰老过程中保持肌肉质量和代谢稳态的有效策略，但其能否完全恢复功能能力还需进一步研究。