Science Advances：高血糖促进癌细胞的免疫逃逸

　　

癌细胞有时会在表面包裹一层致密的糖类分子，以此来逃避免疫攻击。Sanford Burnham Prebys医学研究所等机构的研究人员发现，这种保护性涂层的形成不仅取决于癌细胞本身，还取决于肿瘤周围的物理和营养环境。

这项发表在《Science Advances》上的研究揭示了肿瘤微环境如何影响这种富含糖分的屏障。他们还发现了一种方法可削弱这种涂层，从而使免疫细胞能够重新识别并清除癌细胞。

研究人员此前观察到，作用在细胞上的物理压力会改变其线粒体的功能。由于实体瘤通常会使细胞处于异常坚硬的环境中，他们推测这些物理因素或许可解释癌症中常见的某些代谢变化。

第一作者兼通讯作者、Sanford Burnham Prebys医学研究所助理教授Kevin Tharp博士表示：“与周围组织相比，原发性肿瘤通常更坚硬。因此我们假设，细胞的生物物理特性会影响肿瘤中观察到的代谢程序改变。”

肿瘤的一个显著代谢特征是葡萄糖氧化代谢降低，而这是细胞在氧气的帮助下从葡萄糖中获取能量的过程。之前的研究表明，这种转变可能取决于细胞周围有哪些营养物质，而并非癌细胞本身的特性。

为了区分这些影响，研究人员在多个物理和营养的组合条件下培养细胞。一些细胞被置于类似原发肿瘤的坚硬环境中，而另一些细胞则处于更接近健康组织的柔软环境中。

他们还将一种标准培养基与另一种新型培养基进行了比较，后者旨在更准确地再现人体内营养成分。两种培养基均在正常和高糖条件下进行了测试，以模拟高血糖症。

这些条件的改变影响了细胞产生的蛋白质种类、细胞内代谢物的浓度以及糖萼（glycocalyx）的厚度。更关键的是，只有当细胞在更接近生理条件的培养基中生长时，过量的葡萄糖才会增加这种保护性涂层的厚度。

“我们观察到，改变生理培养基的组成以及肿瘤细胞可利用的代谢物，揭示了正常细胞与肿瘤细胞在代谢特征上的显著差异，” Tharp谈道。

接下来，研究人员追踪了代谢变化，深入到糖萼的分子组成。结果显示，高葡萄糖水平会改变这些糖缀合物的组成，从而加强了周围营养环境与癌细胞表面特性之间的关联。

为了确定是什么因素驱动了对过量葡萄糖的反应，他们检测了在高血糖期间丰度增加的蛋白质。研究重点是热休克因子1（HSF1），这种蛋白质最广为人知的功能是帮助细胞应对高温及其他形式的应激。此前，HSF1也被发现与乳腺癌的进展和转移有关。

实验结果表明，HSF1是否存在会改变细胞表面糖缀合物的组成。研究人员随后测试了高血糖、HSF1、肿瘤样物理环境以及免疫活性之间的相互作用。

只有当HSF1存在且细胞处于类似肿瘤微环境的条件下时，高血糖才会增强癌细胞逃避免疫攻击的能力。这一结果表明，靶向HSF1的药物可能会减少糖萼，使癌细胞更容易被免疫系统识别。

“我们的研究结果表明，线粒体功能的改变会导致细胞表面糖衍生分子的合成，从而使免疫系统难以识别和杀死癌细胞，” Tharp说。“这些发现为药物研发创造了巨大的机会，可以去除保护癌细胞不受免疫监视的表面涂层。”

这些结果或许还有助于解释高血糖与癌症预后之间的关联。研究人员指出，随着代谢综合征和2型糖尿病发病率的上升，高血糖正日益成为癌症患者关注的重要问题。

以往的研究表明，高血糖与癌症发病风险较高以及癌症治疗后预后较差相关。然而，探究这些关联背后的生物学过程的研究却少之又少。

“我们发现了一种合乎逻辑的机制，高血糖正是通过这种机制直接促成免疫逃逸，” Tharp说。“这或许可以消除代谢综合征和现代饮食引起的高血糖对肿瘤的促进作用。”