《Nutrients》：Antibodies to Transglutaminase-6 Identify Ataxia Responsive to Gluten-Free Diet
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背景：谷蛋白共济失调（GA）是谷蛋白敏感性最常见的神经系统表现。当其他明确的共济失调病因被排除后，GA通过谷蛋白敏感性的血清学证据来识别。尽管存在多种谷蛋白敏感性的血清学标志物，但针对转谷氨酰胺酶6（抗-TG6）的抗体特别值得关注，因为它是GA中的自身抗原。研
背景：谷蛋白共济失调（GA）是谷蛋白敏感性最常见的神经系统表现。当其他明确的共济失调病因被排除后，GA通过谷蛋白敏感性的血清学证据来识别。尽管存在多种谷蛋白敏感性的血清学标志物，但针对转谷氨酰胺酶6（抗-TG6）的抗体特别值得关注，因为它是GA中的自身抗原。研究人员的目的是评估商业抗-TG6 ELISA检测在常规临床实践中对进行性共济失调患者调查和管理的价值。方法：对进行性共济失调患者进行标准化临床和详细调查研究。使用商业ELISA检测法测量抗-TG6。对任何谷蛋白敏感性相关抗体血清阳性的共济失调患者提供无麸质饮食的饮食建议。所有患者均在基线和随访时接受小脑的磁共振波谱扫描。结果：基于循环抗麦胶蛋白抗体（谷蛋白共济失调的原始定义）诊断为GA的155/161（96%）名患者也对抗-TG6呈阳性。总计，在排除所有其他共济失调病因后，329/425（77%）名特发性散发性共济失调患者仅对抗-TG6呈阳性。115/296（39%）名由遗传原因导致的共济失调患者对抗-TG6呈阳性，而17/59（29%）名临床确诊为小脑变异型多系统萎缩的患者也呈阳性。在其他神经系统疾病（非共济失调）患者中，抗-TG6阳性率为13%，相比之下，到消化科就诊的乳糜泻患者中为50%。总体而言，146名共济失调且仅抗-TG6阳性的患者对无麸质饮食有反应，表现为TG6抗体减少/消除以及磁共振波谱改善。已确定遗传性共济失调且抗-TG6阳性的患者对无麸质饮食无显著反应。结论：与抗麦胶蛋白抗体相比，抗-TG6似乎是GA更敏感的诊断标志物。共济失调且仅抗-TG6阳性的患者可从严格的无麸质饮食中获益。
**论文解读：抗转谷氨酰胺酶-6抗体在谷蛋白共济失调诊断与无麸质饮食治疗中的作用**
**1. 研究背景与问题**
谷蛋白共济失调（GA）是谷蛋白敏感性最常见的神经系统表现，其诊断最初基于血清抗麦胶蛋白抗体（AGA）阳性，且排除其他进行性共济失调病因。然而，GA的临床定义存在局限性，部分患者缺乏其他谷蛋白敏感性血清学标志物。转谷氨酰胺酶6（TG6）是一种脑表达的转谷氨酰胺酶，已被证实是GA的自身抗原，但抗-TG6抗体在常规临床实践中的诊断价值尚未充分探索。因此，研究人员旨在评估商业抗-TG6 ELISA检测在GA诊断和患者管理中的实用性，并明确其对无麸质饮食（GFD）的反应性。该研究发表在《Nutrients》。
**2. 主要技术方法**
研究人员采用回顾性数据分析方法，研究对象来自英国谢菲尔德教学医院NHS信托基金会的国家共济失调中心（英国三大认可国家共济失调中心之一，接收全英转诊患者）。所有进行性共济失调患者均接受标准化临床评估，并完成一系列病因筛查，包括遗传因素（全基因组测序）和获得性因素。血清学筛选包含抗-EMA、抗-TTG、AGA（IgG和IgA）以及抗-TG6抗体（IgG和IgA，采用Zedira GmbH商业试剂盒，阳性阈值：IgG > 5.1 U/mL，IgA > 4 U/mL）。所有患者均在基线和GFD后接受小脑蚓部及右侧半球的磁共振波谱（MRS）扫描，以评估N-乙酰天冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）比值变化。统计分析采用Excel及在线工具进行参数和非参数检验。
**3. 研究结果**
**3.1 AGA与TG6抗体在GA中的相关性**
在符合GA原始定义（基于循环AGA阳性且无其他病因）的161名患者中，155名（96%）在基线检测时抗-TG6血清阳性，其中81%为IgA型。TG6 IgA与AGA IgA滴度呈显著正相关（Spearman秩相关系数0.22，p=0.009），而IgG型相关性边缘显著（p=0.06）。这表明TG6抗体与GA高度相关。
**3.2 TG6抗体在其他共济失调组中的患病率**
在425名特发性散发性共济失调（ISA）患者中，排除所有其他病因后，329名（77%）仅抗-TG6阳性（64%为IgA型），且无其他谷蛋白敏感性抗体。在296名遗传性共济失调患者（涵盖40种不同遗传病因）中，115名（39%）抗-TG6阳性，其中SCA6、弗里德赖希共济失调、发作性共济失调2型等亚组均有阳性病例。在59名小脑变异型多系统萎缩（MSA-C）患者中，17名（29%）抗-TG6阳性。遗传性共济失调组与MSA-C组之间TG6患病率差异显著（p=0.042）。在SCA6患者中，病程较长者TG6阳性率显著高于病程短者（p=0.002），且TG6抗体滴度与病程呈弱正相关趋势。
**3.3 TG6在非共济失调组中的患病率**
在151名非共济失调的神经系统疾病对照组中，20名（13%）抗-TG6阳性，显著低于遗传性共济失调组（39%）和GA组（96%）（p<0.0001）。在50名新诊断乳糜泻（CD）患者中，25名（50%）抗-TG6阳性。
**3.4 GFD对仅TG6抗体阳性的共济失调患者的影响**
146名ISA且仅抗-TG6阳性的患者接受GFD后，平均随访22.2个月。62%的患者TG6抗体转阴，29%滴度下降，总体中位滴度从5.9降至3.6（p<0.00001）。小脑蚓部NAA/Cr比值从0.86±0.009显著增加至0.98±0.009（p<0.0001），94%的患者该比值升高。在47名GFD前已有MRS数据的患者中，可见GFD前NAA/Cr比值下降，GFD后改善。
**3.5 GFD对遗传性共济失调且TG6阳性患者的影响**
38名遗传性共济失调且谷蛋白血清学阳性的患者接受GFD后，小脑蚓部及半球NAA/Cr比值虽有改善趋势（从0.83升至0.87，从0.87升至0.89），但未达统计学意义（p=0.0836和p=0.1875）。其中16名仅抗-TG6阳性的患者，NAA/Cr变化同样不显著，但血清TG6抗体滴度显著下降（p=0.016）。
**4. 讨论与结论**
讨论部分指出，TG6与TG2和TG3具有65%同源性，GA患者针对TG6的免疫反应使其更易遭受神经系统损伤。本研究中，新诊断CD患者中50%抗-TG6阳性，与先前观察一致。商业TG6检测的引入使得GA诊断更敏感：77%的ISA患者仅凭抗-TG6阳性即被识别，且这些患者对GFD有明确反应（MRS改善及抗体滴度下降）。遗传性共济失调患者中TG6抗体高患病率（39%）可能源于小脑退变继发的谷蛋白敏感性，但GFD后抗体滴度下降提示其部分由谷蛋白驱动。与GA患者相比，遗传性共济失调患者对GFD反应不显著，因此缺乏GFD疗效应警惕其他诊断。对照组中13%的阳性率提示TG6抗体并非完全特异性。结论原文翻译如下：抗-TG6抗体似乎比天然的AGA是GA更敏感的诊断标志物，前提是已排除所有其他共济失调病因（包括遗传原因）。仅抗-TG6血清阳性且进行性共济失调的患者，即使其他谷蛋白敏感性抗体均阴性，也可能从严格的无麸质饮食中获益。研究人员建议，对进行性共济失调患者进行该检测，若抗-TG6阳性且无其他病因，应给予严格的无麸质饮食。
