动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血患者脑脊液和血清S100B的纵向动力学

《International Journal of Molecular Sciences》：Longitudinal Kinetics of Cerebrospinal Fluid and Serum S100B in Patients with Delayed Cerebral Ischemia After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage

　　

S100钙结合蛋白B（S100B）已被提出作为动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后脑损伤的生物标志物，尽管连续测量的临床效用仍不确定。这项前瞻性观察性研究调查了纵向血清和脑脊液（CSF）S100B浓度是否与迟发性脑缺血（DCI）、炎症激活和神经功能结局相关。研究人员连续对26例aSAH患者在整个住院期间进行血清和CSF S100B的系列测量。分析了S100B浓度与DCI、疾病严重程度、炎症生物标志物以及3个月神经功能结局之间的关联。入院时血清S100B浓度在随后发生DCI的患者中显著更高（152.6 vs. 21.0 ng/L，p = 0.012），并与疾病严重程度和炎症生物标志物相关。入院时血清S100B与DCI相关，并对DCI（AUC 0.79）和不良3个月结局（AUC 0.86）显示出良好的区分能力。纵向分析显示，发生DCI的患者血清S100B浓度持续升高，而血清和CSF S100B在整个观察期间表现出相似的时间分布。系列血清S100B测量似乎反映了aSAH后继发性脑损伤的时间演变，并可能为已建立的临床评估提供补充的生物信息。

**论文解读：动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血患者脑脊液和血清S100B的纵向动力学**

**研究背景与问题**
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）约占所有卒中的5%，尽管神经重症监护技术有所进步，仍与高死亡率和长期残疾相关。其临床病程由早期脑损伤（EBI）和迟发性脑缺血（DCI）构成的复杂病理生理级联反应驱动。EBI在出血时已基本确立，而DCI是一种潜在可预防和可治疗的继发性并发症，为治疗干预提供了关键窗口期。然而，既往研究在评估S100钙结合蛋白B（S100B）作为aSAH后生物标志物时存在显著异质性，包括采样方案、生物区室、患者人群和临床终点定义的差异。部分研究仅评估单次入院或早期发作后血清测量，另一些则关注住院期间的平均或峰值S100B浓度。此外，血管造影血管痉挛、迟发性神经功能缺损、脑梗死和临床定义的DCI常被互换使用，却代表不同但相关的病理生理实体。因此，S100B动力学与临床定义DCI之间的时间关系尚未充分阐明。大多数研究依赖单次早期测量，对DCI风险最高时期星形胶质细胞损伤的动态演变提供了有限见解。系列评估S100B有可能更好地表征继发性脑损伤的时间演变，并阐明循环血清浓度是否反映中枢神经系统内的变化。本研究旨在通过配对血清和脑脊液样本，描述纵向S100B动力学，评估其与DCI的时间关系，并检验其与炎症激活、疾病严重程度和神经功能结局的关联。该探索性研究并非将S100B确立为独立预后标志物，而是旨在提供对aSAH后纵向S100B动态学的更深入生物学理解。论文发表在《International Journal of Molecular Sciences》。

**关键技术与方法**
研究人员采用前瞻性单中心观察性设计，纳入2023年3月至2024年12月期间在波兰弗罗茨瓦夫大学临床医院收治的26例aSAH患者（年龄18-70岁，入院24小时内，需脑脊液引流，并在入院24小时内接受动脉瘤闭塞治疗）。关键方法包括：使用商用ELISA试剂盒（Human S100B DuoSet）测量入院后第1、3、5、7、10天的血清和脑脊液S100B浓度；通过自动化学发光免疫分析系统测量神经元特异性烯醇化酶（NSE），并同时检测C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）等炎症标志物；采用经颅多普勒超声（TCD）评估脑血管痉挛，并使用ICM+软件平台通过改良平均流量指数（Mxa）和自动调节指数（ARI）评估动态脑自动调节功能；DCI按Vergouwen等共识标准定义（新发局灶性神经功能缺损或格拉斯哥昏迷量表下降≥2分持续≥1小时，和/或新发脑梗死）。统计方法包括线性混合效应模型、Cox比例风险回归、Kaplan-Meier生存分析及受试者工作特征（ROC）曲线分析。

**研究结果**
**2.1 研究人群与基线特征**：26例患者中，16例（61.5%）发生DCI，16例（61.5%）出现不良3个月神经功能结局（改良Rankin量表mRS 3-6）。DCI组入院24小时内血清S100B浓度显著高于非DCI组（152.57 vs. 21.04 ng/L，p=0.012），且疾病严重程度更高（APACHE II评分22.5 vs. 11.5，p=0.045）。DCI组住院期间感染和局灶性神经功能缺损更常见，院内死亡均发生在DCI组。

**2.2 入院血清S100B与疾病严重程度的关系**：入院血清S100B浓度与APACHE II评分、Hunt-Hess分级、世界神经外科学会联合会（WFNS）分级、蛛网膜下腔出血早期脑水肿评分（SEBES）和VASOGRADE类别显著相关。多变量逻辑回归分析显示，S100B并非不良3个月结局的独立预测因子，年龄是唯一独立预测因子。

**2.3 入院及纵向血清S100B浓度与DCI及神经功能结局的关系**：入院血清S100B对DCI预测的ROC曲线下面积（AUC）为0.79（最佳截断值28.54 ng/L，敏感性87.5%，特异性70%），对不良3个月结局的AUC为0.86（截断值22.25 ng/L，敏感性100%，特异性70%）。Cox回归显示，每增加100 ng/L入院S100B，DCI风险增加15.7%（HR 1.16，p=0.024）。Kaplan-Meier分析显示，S100B高于截断值的患者DCI无事件生存期显著缩短。纵向混合效应模型显示，DCI患者血清S100B浓度在整个住院期间持续高于非DCI患者（β=2.59，p=0.003），且该关联在调整感染和治疗方式后仍显著。在DCI发生前阶段，S100B已显著升高（β=1.62，p=0.002），并在DCI后达到最高。

**2.4 血清与脑脊液S100B动力学的比较**：脑脊液S100B浓度显著高于血清（β=4.26，p<0.001），但两者随时间呈平行下降趋势（无显著交互作用p=0.904）。第1天配对血清和脑脊液S100B呈显著正相关（ρ=0.621，p=0.024），后续时间点相关性不显著（可能因样本量较小）。

**2.5 血清S100B与炎症及全身并发症的关系**：入院血清S100B与中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、CRP和降钙素原呈显著正相关（FDR校正后p<0.05）。DCI患者CRP纵向轨迹显著不同（交互β=0.28，p=0.018）。感染并发症患者入院及纵向S100B浓度更高，但感染本身并非独立相关因素。

**2.6 神经元特异性烯醇化酶的预后表现**：入院NSE在DCI与非DCI组间无差异，但第5天NSE在DCI组显著升高（p=0.0007），显示NSE反映缺血进展中的神经元损伤，而非早期预测。

**2.7 脑自动调节功能**：基于Mxa和ARI的脑自动调节指标与DCI、血管痉挛或3个月结局无显著关联，且与S100B浓度无显著相关性。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次系统描述了aSAH后血清和脑脊液S100B的纵向动力学，并证实血清S100B升高与DCI、炎症激活、血管痉挛负担及不良神经功能结局持续相关。入院S100B反映初始出血损伤严重程度，而纵向持续升高反映继发性脑损伤的演变。S100B在DCI临床发作前已升高，提示早期星形胶质细胞损伤与后续缺血并发症相关，但未见DCI发生时的急剧升高，表明S100B反映的是继发性脑损伤的整体负担而非急性事件标志物。血清与脑脊液S100B的平行时间分布支持外周血采样作为颅内生物标志物动力学替代方案的可行性，可避免反复脑脊液引流的侵袭性。此外，S100B与炎症标志物的关联提示星形胶质细胞损伤与全身炎症反应在继发性脑损伤演变中相互作用。然而，由于样本量小、单中心设计及选择偏倚（仅纳入需脑脊液引流患者），结果需谨慎解读。S100B应被视为补充性生物标志物而非独立预后工具。

**结论**：本研究提示，纵向血清S100B监测可提供对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后继发性脑损伤时间演变的洞察。持续升高的血清S100B浓度与迟发性脑缺血、血管痉挛、全身炎症激活及不良神经功能结局相关，而入院S100B与既定初始出血损伤指标相关。血清和脑脊液观察到的相似时间分布支持将外周血采样作为颅内生物标志物动力学的实用替代方案，提供了一种微创的纵向神经监测方法。总之，这些发现表明，系列血清S100B评估可能通过提供关于继发性脑损伤时间演变的额外信息，补充已建立的临床和放射学风险分层，而非取代现有预后工具。此外，S100B目前应被视为一种补充性生物标志物而非独立预后标志物。需要进一步开展大规模前瞻性多中心研究，纳入标准化纵向采样方案和外部验证，以确定系列S100B监测在识别DCI和不良神经功能结局高危患者中的临床效用。未来研究还应评估纵向S100B评估是否能为现有多模式预测模型提供临床意义的增量价值。