《International Journal of Molecular Sciences》：Terpenes as Potential Multi-Target Modulators of Chronic Stress-Induced Neuroendocrine–Immune Dysregulation
慢性应激日益被认为是系统性疾病的重要诱因。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感肾上腺系统的长期或反复激活可能导致糖皮质激素受体抵抗和慢性低度炎症，尽管应激相关反应因应激源特征、人群、年龄、性别、健康状况和研究设计而异。促炎细胞因子（IL6、IL-1β、TNFα）水平升高、氧化应激和NF-κB活化导致免疫功能障碍、神经炎症、代谢紊乱、生殖和内分泌失衡，以及应激敏感脑区域的结构和功能改变。长期暴露于应激可能促进神经精神、心血管、代谢、神经退行性和恶性疾病的发展，凸显了缓解慢性应激有害后果的有效策略的需求。鉴于传统药理学方法的局限性和不良反应，天然生物活性化合物日益受到关注。萜烯是一类多样的植物化学物质，具有抗炎、抗氧化和神经调节特性。萜烯如柠檬烯和β-石竹烯，以及萜类化合物如芳樟醇，可能调节NF-κB、MAPK和Nrf2信号通路，并与内源性大麻素系统相互作用，从而减轻神经炎症、氧化应激和应激诱导的免疫失调。本综述总结了关于慢性应激、HPA轴功能障碍和系统性疾病之间联系的现有证据，特别强调了内分泌、免疫和神经系统改变。此外，还批判性地评估了萜烯作为应激相关病理生理学的潜在间接神经免疫和氧化还原调节剂的机制和转化潜力。
**1. 引言**
**1.1. 慢性应激与HPA轴失调**：慢性应激源于长期暴露于超出机体适应能力的应激源，导致持续的生理和心理改变。与急性应激不同，长期应激促进持续的神经内分泌激活、稳态破坏和渐进性功能障碍。现代生活方式因素（如久坐、不健康饮食、长期心理应激）进一步加剧焦虑、抑郁、失眠等应激相关症状，并增加癌症、糖尿病、心血管疾病等多种病理状态的易感性。
**1.2. HPA轴生理学**：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是协调应激反应的主要神经内分泌系统。应激信号激活下丘脑室旁核（PVN）神经元，释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和加压素（AVP），刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），进而促使肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素（人类主要为皮质醇）。皮质醇在能量动员、免疫调节和维持稳态中起核心作用，并通过负反馈机制抑制CRH和ACTH释放，主要由应激敏感脑区和内分泌组织中的糖皮质激素受体和盐皮质激素受体介导。
**1.3. HPA轴在病理学中的作用**：急性应激反应主要为适应性，而持续的HPA激活破坏反馈调节，导致糖皮质激素持续失调和皮质醇异常，促进炎症，构成慢性应激相关疾病的关键病理机制。长期糖皮质激素暴露逐渐损害海马、下丘脑和垂体的负反馈敏感性，导致神经内分泌失调和适应负荷。慢性HPA轴功能障碍与神经精神疾病（如重度抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍）、代谢、心血管及免疫介导的炎症性疾病相关，并通过促进海马萎缩、氧化应激和神经炎症加剧神经退行性过程，同时与癌症（如乳腺癌）中肿瘤生长和转移有关。
**1.4. 萜烯作为HPA轴功能障碍的调节剂**：鉴于HPA轴失调在慢性应激中的核心作用，恢复神经内分泌稳态是重要治疗目标。传统药物（如糖皮质激素受体拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、苯二氮?类）存在不良反应（如免疫抑制、代谢紊乱、镇静、耐受性等）和HPA轴功能不全恢复的限制。萜烯作为天然生物活性化合物，具有抗神经炎症、抗氧化、免疫调节和神经保护等多效性作用，与慢性HPA轴激活密切相关。体外和动物研究显示，特定单萜烯（如α-蒎烯、β-蒎烯）和萜类化合物（如芳樟醇）可抑制NF-κB信号、降低促炎细胞因子和氧化应激标志物，从而减轻慢性应激相关的神经炎症和免疫失调。然而，萜烯直接改变HPA轴激素（如ACTH或皮质醇）的人类证据仍有限，多数数据来自精油或森林浴等复杂暴露研究，而非分离化合物的对照试验。尽管如此，萜烯作为多靶点调节剂，可能通过调节神经免疫和氧化还原通路影响应激相关病理生理学。
**1.5. 文献搜索与方法**：本文为叙述性综述，检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar至2026年5月20日的文献，优先考虑近10年的同行评审文章，并纳入经典基础研究。检索词包括“慢性应激”、“HPA轴”、“交感肾上腺系统”、“糖皮质激素”、“糖皮质激素受体”、“DHEA”、“神经内分泌免疫失调”、“细胞因子”、“NF-κB”、“氧化应激”、“神经炎症”、“小胶质细胞”、“萜烯”、“萜类化合物”、“精油”、“芳樟醇”、“柠檬烯”、“α-蒎烯”、“β-石竹烯”、“1,8-桉叶素”和“应激相关疾病”。纳入标准包括原始实验研究、临床或转化研究及相关综述，排除非同行评审、非英文、与范围无关或仅涉及化学分析的文献。证据根据萜烯相关暴露类型和研究类型（体外、动物、人类研究）进行分层解读，并区分分离化合物、精油和森林暴露。
**2. 慢性应激诱导的内分泌、免疫和神经失调**
**2.1. 慢性应激的内分泌后果**：长期应激通过HPA轴持续激活及其与下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴、下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴、生长激素/IGF-1、代谢和交感肾上腺系统的相互作用，破坏内分泌稳态。
**2.1.1. 慢性应激诱导HPA轴失调中的皮质醇**：皮质醇是主要糖皮质激素，其分泌受严格昼夜节律调节。慢性应激可导致皮质醇模式异质性，如高皮质醇血症、扁平昼夜节律、异常觉醒反应等。长期糖皮质激素暴露逐渐损害负反馈敏感性，导致适应负荷，并可能诱导糖皮质激素受体（GR）抵抗，使免疫细胞对皮质醇抗炎作用不敏感，从而持续激活NF-κB和促炎细胞因子（IL-1
β、IL-6、TNF
α）产生，形成慢性低度炎症。
**2.1.2. 慢性应激下的睾酮**：HPA轴与HPG轴紧密交互，长期应激通过CRH、糖皮质激素、儿茶酚胺和炎症细胞因子抑制促性腺激素释放激素（GnRH）、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）信号，损害睾丸类固醇生成，导致睾酮减少、精子发生受损和生殖功能下降。睾酮的免疫调节和代谢作用减弱，影响身体组成、能量代谢和炎症平衡。
**2.1.3. 慢性应激中的DHEA与肾上腺雄激素平衡**：肾上腺皮质产生脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸酯（DHEA-S），可拮抗糖皮质激素的效应。慢性应激下皮质醇/DHEA比值升高，反映分解代谢优势，与免疫调节受损和代谢脆弱性相关，但受年龄、性别、疾病状态影响。
**2.1.4. 慢性应激下的雌激素、孕激素与女性生殖功能**：慢性应激通过HPA介导的HPG轴抑制干扰卵巢功能，导致不规则排卵、无排卵、黄体期功能障碍和功能性下丘脑性闭经。雌激素和孕激素调节应激反应性，改变HPA轴活性和GABA能信号，影响情绪和生殖功能。
**2.1.5. 慢性应激下的甲状腺激素、催乳素、生长激素与代谢调节**：慢性应激影响HPT轴，改变促甲状腺激素释放激素（TRH）、促甲状腺激素（TSH）和甲状腺激素外周转化，但结果不一致。催乳素和生长激素在急性应激下短暂升高，长期分泌异质性，部分拮抗糖皮质激素的免疫抑制和分解代谢效应。代谢调节方面，持续糖皮质激素暴露损害葡萄糖稳态，促进胰岛素抵抗、内脏肥胖、血脂异常，增加代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病风险。
**2.1.6. 慢性应激下的儿茶酚胺与交感肾上腺激活**：慢性应激涉及交感肾上腺髓质系统反复或长期激活，导致肾上腺素和去甲肾上腺素释放增加，支持急性适应，但持续激活可导致高血压、内皮功能障碍、氧化应激和持续炎症激活，通过肾上腺素能受体信号调节细胞因子产生和白细胞运输，连接慢性应激与心血管、免疫和代谢失调。
**2.2. 慢性HPA/SAM激活-免疫失调**：慢性应激和HPA轴失调深刻影响免疫系统。长期HPA轴和交感神经系统激活使免疫细胞持续暴露于糖皮质激素和儿茶酚胺，导致细胞水平糖皮质激素抵抗，表现为免疫细胞对皮质醇抗炎作用敏感性降低，GRα/GRβ亚型失衡、受体转位受损等，使促炎通路持续活跃。慢性应激与NK细胞活性降低、淋巴细胞增殖减少、抗体产生减弱相关，并导致免疫抑制、持续低度炎症和应激相关疾病风险增加。
**2.2.1. 自然杀伤（NK）细胞**：NK细胞是先天免疫的关键细胞毒性淋巴细胞，快速防御肿瘤和病毒。慢性应激通常与NK细胞数量减少、分布改变和功能受损相关，糖皮质激素抑制NK细胞毒性（下调穿孔素、颗粒酶表达）和IFN-γ产生，儿茶酚胺干扰运输和活性，从而损害抗病毒和肿瘤免疫监视。
**2.2.2. 巨噬细胞和中性粒细胞**：巨噬细胞具有功能可塑性，慢性应激通过糖皮质激素和儿茶酚胺改变其极化状态，M1/M2平衡失调，NF-κB和MAPK信号持续激活，促炎细胞因子（IL-1
β、IL-6、TNF
α）产生增加，并诱导代谢重编程（增加糖酵解），损害吞噬、抗原提呈和病原体清除功能。中性粒细胞在慢性应激下数量增加但功能受损，趋化性降低、吞噬和氧化爆发减弱，NETosis失调，导致内皮功能障碍和血管炎症。巨噬细胞-中性粒细胞交互失调，凋亡中性粒细胞清除（efferocytosis）受损，加剧炎症和组织损伤。
**2.2.3. 应激性红细胞生成与红系祖细胞：新兴神经免疫假说**：慢性应激可能通过HPA/SAM激活影响造血和红系祖细胞，激活应激性红细胞生成，促进红系祖细胞扩增。未成熟CD71+红系细胞可能具有免疫抑制效应，连接红细胞生成失调与免疫失衡，但萜烯直接调节该过程的证据尚缺乏，此为假设生成性扩展。
**2.2.4. 细胞因子作为应激诱导免疫失调的介质**：细胞因子是免疫系统与HPA轴及中枢神经系统之间的双向通讯网络。慢性应激增加促炎细胞因子（IL-1
β、IL-6、TNF
α）水平，可刺激下丘脑CRH合成和释放，形成炎症-神经内分泌应激的恶性反馈循环。细胞因子通过主动运输、室周器官或迷走神经传入途径影响大脑，激活小胶质细胞，损害血脑屏障完整性，调节神经递质代谢，导致突触可塑性受损、神经发生减少和认知情绪障碍。
**2.2.5. 慢性应激诱导免疫抑制中的T和B淋巴细胞**：适应性免疫易受慢性应激影响。糖皮质激素抑制T细胞受体（TCR）信号，减少细胞因子转录，促进凋亡，并导致Th1向Th2偏移，削弱细胞介导免疫和抗病毒抗肿瘤免疫。B淋巴细胞发育和抗体产生受损，免疫球蛋白谱改变，疫苗反应性降低，淋巴细胞运输异常，限制免疫监视。
**2.3. 应激对神经组织的影响**：慢性应激通过持续神经内分泌激活影响中枢神经系统（CNS），导致神经递质失调、神经炎症和结构重塑。
**2.3.1. 神经递质改变**：慢性应激改变单胺能系统（5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素）传递，导致抑郁、焦虑、快感缺乏和动机缺陷。同时，兴奋性谷氨酸水平升高（通过NMDA受体过度激活）导致树突回缩，GABA能信号减弱，削弱缓冲能力，加重HPA轴激活。
**2.3.2. 细胞和分子改变：神经炎症**：慢性应激诱导糖皮质激素抵抗，促进小胶质细胞向促炎状态激活，产生IL-1
β、IL-6、TNF
α和活性氧/氮物种，激活星形胶质细胞，增加血脑屏障通透性。分子水平上，线粒体功能障碍、氧化应激增加、NF-κB持续激活，以及吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）激活导致色氨酸代谢转向犬尿氨酸途径，减少5-羟色胺，增加神经毒性代谢物，同时降低脑源性神经营养因子（BDNF）表达，损害神经可塑性。
**2.3.3. 脑结构变化**：慢性应激导致海马树突萎缩、脊柱密度降低、成年神经发生抑制，削弱HPA轴负反馈，最终导致海马体积减小。前额叶皮层（PFC）树突回缩和突触减弱，损害自上而下的控制。杏仁核则出现树突肥大和脊柱密度增加，增强焦虑样行为，形成HPA轴持续激活的恶性循环。
**2.3.4. 功能效应和临床后果**：累积的神经炎症和结构变化导致记忆巩固、注意力、执行功能和决策缺陷，以及焦虑、情绪不稳。慢性应激诱导的神经炎症和神经递质失调与重度抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍和认知衰退密切相关，并加速神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的进展，通过增强淀粉样变、tau磷酸化和突触丢失。
**3. 萜烯：一般特征和生物学相关性**：萜烯是一类天然有机化合物，根据异戊二烯单元分类为半萜烯、单萜烯、倍半萜烯等。萜类化合物是含氧修饰的萜烯。许多萜烯具有亲脂性，可穿过血脑屏障。在实验模型中，萜烯和萜类化合物影响神经、免疫和应激相关调节通路，但直接调节人类内分泌的结果有限。
**3.1. 萜烯与免疫系统**：萜烯和萜类化合物在体外和临床前模型中具有免疫调节和抗炎特性。
**3.1.1. 抗炎信号通路**：单萜烯（如芳樟醇、α-蒎烯、柠檬烯）抑制NF-κB和MAPK通路，减少TNF
α、IL-1
β、IL-6产生，并激活Nrf2通路增强抗氧化防御。1,8-桉叶素在哮喘患者中减少糖皮质激素需求。然而，直接证据表明萜烯可恢复糖皮质激素敏感性仍缺乏。
**3.1.2. 对先天免疫细胞的影响**：芳樟醇抑制巨噬细胞促炎细胞因子产生和NF-κB/MAPK信号；羽扇豆醇促进M1向M2表型转换。萜烯还可调节中性粒细胞活性，减少活性氧产生和NETosis。α-蒎烯通过激活ERK和Akt信号增强NK-92MI细胞毒活性，上调穿孔素和颗粒酶表达。
**3.1.3. 对适应性免疫的影响**：萜烯调节Th1/Th2细胞因子平衡，减少促炎偏倚。β-石竹烯作为CB2受体选择性激动剂，发挥免疫调节作用。
**3.1.4. 抗氧化活性**：萜烯如百里酚、香芹酚、芳樟醇等直接清除自由基，并通过增强超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性，调节Nrf2和HO-1通路，恢复氧化还原稳态。某些单萜烯（如香芹酚）还促进红系成熟和γ-珠蛋白表达。
**3.2. 萜烯与神经系统**：萜烯在实验和部分人类研究中显示神经生物学效应，可调节神经递质和神经炎症。
**3.2.1. 神经递质调节**：芳樟醇减轻谷氨酸和NMDA介导的兴奋性毒性，增强GABA能传递产生抗焦虑作用；柠檬烯通过GABAA受体抑制HPA轴活性；α-蒎烯调节多巴胺能传递改善认知；1,8-桉叶素和桃金娘烯醛抑制乙酰胆碱酯酶。
**3.2.2. 神经保护和抗氧化效应**：β-石竹烯通过CB2受体减轻氧化应激和神经炎症；芳樟醇减少β-淀粉样蛋白积累、胶质激活和神经元丢失；α-蒎烯和柠檬烯改善神经元存活。
**3.2.3. 抗焦虑和镇静效应**：芳樟醇、柠檬烯和β-石竹烯在动物模型中显示抗焦虑和抗抑郁样效应，后者通过CB2受体激活。高剂量下可能增加镇静作用。
**3.3. 萜烯与慢性应激下的间接神经内分泌调节**：萜烯通过嗅觉-边缘系统和自主神经通路影响应激生理，调节神经炎症、氧化还原、情绪和睡眠，从而间接改变HPA轴和内分泌系统。但分离化合物直接调节皮质醇、ACTH、DHEA、性激素、甲状腺激素等的人类证据仍不足。最有力的证据来自富含萜烯的精油（如薰衣草、柑橘、迷迭香）研究，显示降低感知压力和皮质醇相关标志物，但多为复杂混合物而非分离化合物。萜烯（如β-石竹烯）通过CB2和PPARγ通路在代谢调节中显示抗炎和代谢效应，但直接调节胰岛素、瘦素等激素的证据有限。
**3.4. 萜烯相关调节应激相关结局的人类证据**：人类数据主要来自精油和森林暴露研究，而非分离化合物试验。薰衣草、柑橘等精油研究显示改善感知压力、焦虑、情绪、睡眠和自主神经标志物，部分降低皮质醇。森林浴研究关联心理福祉改善和NK细胞参数调节，但涉及复杂环境因素。因此，人类证据支持萜烯相关暴露作为潜在调节剂，但直接调节HPA轴激素和神经内分泌免疫失调的证据仍不足。
**4. 转化与安全性考虑**：萜烯相关干预的转化相关性取决于剂量、给药途径、化学标准化、代谢、生物利用度、血脑屏障穿透和安全性。分离化合物、精油和森林暴露不应视为药理学等效。吸入途径通过嗅觉-边缘系统发挥作用，口服受吸收和代谢影响。安全性方面，需警惕高剂量毒性、过敏反应、过度镇静及药物相互作用（如影响代谢酶）。目前，萜烯相关干预不应替代常规治疗，而应作为辅助手段，如标准化精油吸入或森林暴露项目，需谨慎整合，并需更多标准化的人体研究。
**5. 局限性与未来展望**：当前研究主要来自体外和动物研究及精油制备，对内分泌指标（如ACTH、皮质醇动态、DHEA/DHEA-S）评估不一致；药代动力学和生物利用度数据不足；宿主因素（性别、年龄、昼夜节律、代谢状态、微生物组）影响效应。未来需优先采用标准化实验设计、分离化合物，进行良好对照的临床研究，重点关注内分泌和神经免疫生物标志物及药代动力学特征。
**6. 结论**：慢性应激可导致神经内分泌、免疫、代谢和神经通路失调，持续HPA/SAM激活是连接心理应激与系统性疾病的重要机制。糖皮质激素和儿茶酚胺持续信号导致糖皮质激素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激、神经炎症、免疫监视受损和应激敏感脑区适应性重塑。萜烯和萜类化合物通过调节NF-κB依赖性炎症信号、Nrf2抗氧化通路、小胶质细胞活性、神经递质系统和免疫细胞功能，可能减轻慢性HPA轴失调的下游后果。然而，当前证据主要为临床前，分离萜烯对ACTH、皮质醇等内分泌激素的直接效应尚未明确。萜烯应主要视为间接神经免疫和氧化还原调节剂，通过上游炎症、氧化、自主神经和神经免疫机制影响应激相关内分泌通路，而非直接激素调节剂。需进一步转化和临床研究以确定其药理相关性和治疗适用性。
