高血压的跨器官单细胞分析

《SCIENCE》：A cross-organ single-cell analysis of hypertension

　　

编辑总结

高血压，俗称血压过高，是一种极为常见但可能带来危险的疾病，会导致多个器官出现并发症。目前有许多药物可用于高血压的临床治疗，只要使用得当就能发挥效果，但需要谨慎管理才能将血压维持在健康范围内，而且这些药物并不能治愈根本的异常问题。为推动该领域的进一步研究，并帮助了解高血压的细胞和分子机制，Qiu等人编制了一部大规模图谱，描述了在多种动物模型中高血压对不同器官和细胞类型所造成的变化。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

高血压是全球疾病负担和死亡率的主要诱因，全球约有33%的成年人患有此病，它还会通过心脏病、中风和肾衰竭等并发症大幅增加医疗成本。大多数高血压患者无法被治愈，即便接受多种药物治疗，仍有数百万人长期处于高血压状态。目前，人们对高血压及其相关靶器官损伤的分子机制理解程度仍落后于其他重大疾病，这限制了更具针对性的治疗策略的发展。

研究依据

高血压是一种涉及肾脏、心血管系统、中枢神经系统和免疫系统的系统性疾病。它的成因多样，既存在共性的分子适应与失调现象，也存在各器官特异的此类变化，但其具体程度至今尚不明确。在每个受累器官中，细胞的复杂性进一步增加了识别那些会推动疾病进展的细胞类型特异性分子变化的难度。此外，尽管全基因组关联研究已经发现了数千个与血压及相关靶器官损伤相关的基因变异，但这些变异通过何种细胞机制和调控途径导致疾病的发生，目前仍大多未知。目前针对高血压的单细胞研究大多集中在单个模型中的某一组织或系统上，缺乏一个能够覆盖多器官、多模型的框架，用于分析细胞反应并将其与人类遗传风险联系起来。

研究结果

我们针对三种广泛使用的动物模型，构建了一个整合型的高血压及高血压靶器官损伤单细胞图谱，这三种模型分别代表了该疾病的几种主要且互补的病理生理机制：接受血管紧张素II处理的小鼠（神经激素介导型）、Dahl盐敏感大鼠（盐敏感性高血压）以及自发性高血压大鼠（遗传性、年龄相关型高血压）。我们分析了包括下丘脑、肾脏、肠系膜动脉第三级分支、心脏左心室、大脑中动脉以及外周血单核细胞在内的六个器官和组织。我们的图谱结合了单核RNA测序、单细胞RNA测序，以及在部分样本中使用的snMultiome-seq技术[即单核RNA测序加上用于可被转座酶访问的染色质测序的单核检测技术snATAC-seq]，从而全面呈现了高血压发展过程中的转录和表观遗传变化情况。

对该数据集的分析显示，不同模型和器官之间存在一致的转录变化，同时也存在模型和器官特异性的适应与失调现象。我们发现了一种保守的血管平滑肌细胞基因表达程序，其活性与血压水平相关；还有一组与肾损伤和血压相关的跨肾小管节段的基因程序；以及与脂质代谢、剪切应力应对和心脏保护信号传导相关的组织特异性内皮细胞适应机制；此外，在下丘脑等部分器官中，不同细胞类型之间也存在着协同的变化。将这一图谱与人类基因组数据结合分析，包括与血压及相关靶器官损伤相关的九项特征的全基因组关联研究结果，我们发现了模型特异性和共有性的细胞类型与疾病特征之间的关联，研究结果表明不同的动物模型反映了高血压相关人类遗传结构的不同方面。我们选择了一个非编码变异位点（rs28451064），并通过基因编辑技术证明了它在体内对血压的影响，以及它对包括SLC5A3和RCAN1在内的局部基因的等位基因特异性调控作用，这种调控可能通过长距离染色质相互作用等表观遗传机制实现。

结论

我们的研究为高血压研究提供了跨器官、多模型的细胞和分子研究资源。通过将该资源与其他类型的数据以及针对性实验相结合进行综合分析，我们发现了可能影响高血压发病及其后果的共有性和模型/器官特异性的变化，同时也揭示了高血压相关的基因调控机制。

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不同动物模型中高血压的多器官单细胞分析总结。

该研究发现了与血压及相关组织损伤相关的共有性和器官特异性细胞反应，并将这些发现与人类遗传变异和非编码调控机制进行了整合。[图表由BioRender.com生成]

摘要

高血压是导致疾病负担和死亡率上升的重要原因。在本研究中，我们对接受血管紧张素II处理的小鼠、Dahl盐敏感大鼠以及自发性高血压大鼠的六个器官和组织中的高血压及靶器官损伤情况进行了单细胞分析。我们发现了与血压和肾损伤相关的基因程序，其中包括一种保守的血管平滑肌细胞基因程序和跨肾小管节段的基因程序，还有与组织特性相关的内皮细胞适应机制，以及部分器官中不同细胞类型之间的协同变化。将这些发现与人类基因组数据结合分析后，我们发现了模型特异性和共有性的细胞类型与疾病特征之间的关联。我们重点研究了一个非编码变异位点（rs28451064），并通过基因编辑技术证明了它在体内对血压的影响，以及它对局部基因的等位基因特异性调控作用。我们的研究为高血压研究提供了多模型、跨器官的细胞研究资源。