综述：通过饮食改善自噬以延长生存期

《Non-Coding RNA》：Prolonged Survival with Dieting for Improved Autophagy

　　

食物是影响个体健康的关键因素，可能具有延长寿命的潜力。研究表明，长寿命可能与精细调节的自噬（autophagy）有关。一般而言，适当的自噬可在宿主的抗衰老生物学过程中发挥重要作用。AMPK（adenosine monophosphate-activated protein kinase，腺苷酸活化蛋白激酶）作为丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，可在多种细胞的自噬信号通路中发挥关键作用。此外，AMPK激酶活性的改变已被证明与多种衰老相关疾病的病理过程相关。因此，自噬可通过调节AMPK来控制宿主从细胞到机体的寿命相关稳态。针对AMPK的饮食和/或营养设计可能是延长寿命的一种可能性。对自噬分子生物学的分析表明，补充适当的营养保健品（nutraceuticals），以及饮食限制（dietary restriction）、轻度禁食（mild fasting）和/或适当的体育锻炼（physical exercise），可调节AMPK信号，这可能通过改变自噬而有利于延长寿命。值得注意的是，已有研究表明，一些非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs）也可能在自噬调节中发挥重要作用。此外，某些ncRNAs的产生可能与特定饮食下肠道微生物群（gut microbiota）的改变有关。因此，通过选择相关饮食来调节ncRNAs介导的AMPK作用，可能成为促进长寿的治疗策略，同时也能降低多种衰老相关疾病的风险。

论文主体部分总结如下：

**1. 引言（Introduction）**
衰老是指生理完整性和/或功能性的逐渐减弱，这可能导致对各种衰老相关疾病的易感性增加。衰老是一个可受遗传、环境和/或生活方式因素影响的可塑性过程。其中，食物营养和生活方式是影响健康的重要成分，也有潜力延长寿命。研究表明，热量限制（caloric restriction）可显著延长包括人类在内的多种物种的寿命。此外，适当的体育锻炼可改善健康指标，从而延长人类寿命。从生物学机制来看，寿命可能与细胞中正确的自噬（autophagy）调整相关。自噬通过降解受损蛋白质和细胞器，在抗衰老过程中发挥重要作用，因此被认为能增强健康并延长寿命。衰老导致的自噬能力下降可能是细胞衰老的重要启动因素，进而引发多种衰老相关疾病。自噬被视为一种细胞存活机制，有助于维持生物体中各种细胞/组织的寿命。近期研究揭示了非编码RNA（ncRNAs）如microRNAs（miRNAs）在通过靶向自噬通路中多种成分来调节细胞完整性中的作用。此外，在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中发现了调控寿命的特定miRNA，证明了ncRNAs在控制衰老过程中的作用。miRNA的降解可导致衰老相关的神经退行性变，影响多种神经退行性疾病的发病机制。因此，神经退行性变可被视为一种RNA紊乱，其中miRNA在病理中发挥关键作用。在大脑中，多巴胺能神经元可能依赖于相关miRNA网络的功能。miRNAs可通过与靶基因的3^′非翻译区（3^′UTR）互补结合来调控基因表达，从而改变疾病表型。此外，miRNAs可通过结合靶mRNA的特定位点，调控细胞增殖、分化、凋亡和迁移等多种生物学过程。沉默交配型信息调节2同源物1（SIRT1）可能是miR-34a的靶点，影响细胞生理性衰老和/或衰老过程。目前，包括SIRT1在内的多种miRNAs已被发现在衰老过程中受到调控，成为细胞和/或组织水平衰老的关键调节因子。更好地理解与自噬和/或衰老相关病理相关的ncRNAs的分子相互作用，对于预防衰老相关疾病以及促进个体长寿至关重要。本综述总结并讨论了用于改善自噬的最重要营养成分，这些成分也可能与人类长寿相关。寻找安全且实用的营养保健品以诱导适当自噬来改善长寿是合理的。本综述也有助于设计旨在减缓衰老相关组织/器官损伤速率的日常饮食。

**2. 通过调整AMPK信号通路揭示自噬与衰老相关疾病的关系（Relationship Between Autophagy and Aging-Related Diseases by the Modulation of AMPK Signaling Pathway）**
衰老的特征是个体细胞/组织/器官的功能性减弱，此时常伴随心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和/或癌症等衰老相关疾病的发生。这些疾病和/或身体衰老的多个特征常与自噬的改变相关。自噬是一种进化上保守的宿主防御机制，在多种生物学过程中也发挥重要作用。例如，自噬涉及将细胞成分隔离到自噬体中进行分子回收。因此，适当诱导自噬可延长个体寿命，而自噬缺陷则可能缩短寿命。持续且减弱的自噬会引发细胞/组织中的衰老相关改变，进而导致组织/器官的各种紊乱。此外，自噬改变可能导致异常蛋白质在多种细胞器中积累，最终加剧衰老相关疾病。已有研究指出，冠状动脉疾病的发生可能与自噬水平相关。适当诱导自噬有助于保护心脏免受冠状动脉疾病导致的心力衰竭。自噬还能保护老年人脑中的神经元细胞免受损伤。衰老相关的记忆减退可通过亚精胺（spermidine）处理产生的适当自噬效应而减轻。一致地，适当自噬已被报道可改善老年人的衰老相关痴呆。此外，自噬还参与肥胖和/或代谢综合征等代谢疾病的调节。自噬甚至可保护衰老相关的骨骼肌萎缩。值得注意的是，正确的自噬可能与人类免疫衰老的逆转相关。因此，自噬对于维持身体健康以及宿主长寿具有多种益处。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）可能主导相应的细胞内信号网络，维持细胞稳态。AMPK可通过促进ATP产生和调节ATP消耗来调整能量需求。AMPK参与指导一条抑制性信号通路，与雷帕霉素的机制性/哺乳动物靶点（mTOR）相互作用，通过调节自噬有效减少凋亡。同时，AMPK可通过自噬激活激酶1（ULK1）启动自噬。ULK1的激活是吞噬泡形成的第一步，随后延伸为自噬体。AMPK与mTOR复合物1（mTORC1）作为关键的mTOR拮抗剂，调控ULK1活性。通过外部生长因子刺激及随后的PI3K/AKT和AMPK信号激活，mTORC1可控制ULK1的磷酸化和/或激活。因此，AMPK是维持能量稳态过程中多种氧化应激的关键调节因子，因其关键作用而被视为能量传感器。AMPK通过调控能量稳态在多种细胞中提供保护作用，并组织包括蛋白质合成、DNA修复和细胞分化/增殖在内的多种关键细胞过程。因此，AMPK能够响应包括氧化应激在内的多种细胞损伤，实现细胞保护。AMPK在细胞/组织/器官中的这些关键作用对于维持生理/病理状态不可或缺。无疑，AMPK的调节在实现长寿中发挥重要作用。通过调节AMPK信号通路，可恢复身体衰老，这与自噬的改变相一致。

**3. 通过调节自噬参与长寿的几种ncRNAs（Several ncRNAs Involved in Longevity via the Modulation of Autophagy）**
ncRNAs可通过序列特异性结合mRNA的3^′非翻译区（3^′UTR）来诱导mRNA降解，从而抑制翻译。ncRNAs（包括miRNAs）的生物发生始于其细胞核内的转录，随后通过RNase酶加工产生ncRNA前体。前体被输出到细胞质，在另一种RNase酶DICER的帮助下生成成熟ncRNA。某些ncRNAs可结合其特定靶mRNA，形成RNA诱导沉默复合物（RISC）。通过这些方式，ncRNAs可调节与自噬相关的mRNA。某些ncRNAs在年龄相关疾病（如帕金森病）中表达上调。具体而言，miR-301b、miR-26b和miR-106a的表达增加可调节自噬，可能加剧帕金森病中的α-突触核蛋白病理。这些ncRNAs还可调节蛋白质折叠，可能成为多种衰老相关疾病中蛋白质错误折叠的潜在治疗靶点。自噬在衰老相关黄斑变性的发病机制中也发挥重要作用，该病以视网膜细胞中受损蛋白质的有害聚集为特征。在秀丽隐杆线虫中，分泌型ncRNAs如miR-29和/或miR-83可通过改善不同组织中衰老相关的自噬下降来促进长寿。此外，miR-34的功能丧失突变可显著延长寿命，且已证明miR-34可与自噬相关mRNA结合。某些ncRNAs还通过调节自噬在皮肤成纤维细胞中参与紫外线A（UVA）和紫外线B（UVB）诱导的光老化。在这种情况下，miR-23水平在皮肤暴露于UVA/B照射时上调，miR-23是皮肤自噬的正向调节因子。抑制miR-23可刺激自噬激活，从而保护皮肤成纤维细胞免受UVA/B诱导的细胞衰老。已知敲低miR-23可增加晶状体上皮细胞的自噬，可能减轻晶状体中的氧化应激。因此，miR-23可能在晶状体上皮细胞中与年龄相关的氧化应激增加中发挥作用，而氧化应激是衰老导致白内障的主要原因之一。抑制miR-331-3p和miR-9-5p已被证明可通过激活对清除β淀粉样蛋白至关重要的自噬来阻止阿尔茨海默病的进展。miR-331-3p和miR-9-5p可影响自噬受体，可能作为阿尔茨海默病的潜在标志物。另一种miRNA，miR-101，也可抑制自噬。在阿尔茨海默病海马区中miR-101减少的报道指出，模拟年龄相关的miR-101丢失可导致模式小鼠的认知能力下降。评估了miRNAs在多种神经退行性疾病中调节自噬的作用。已证明多种miRNAs在衰老相关疾病中伴随自噬改变而失调。此外，某些miRNAs通过改变自噬在心血管疾病中发挥动态作用。有趣的是，雷帕霉素等药物诱导的自噬可通过包括miRNAs调节在内的多种转录后机制促进长寿。miR-506的关联可能通过调节自噬参与动脉粥样硬化的发展。此外，足球训练可能下调miR-1303的表达，表明体育锻炼与自噬和长寿相关的分子机制。分泌型miR-29和/或miR-83可影响秀丽隐杆线虫中自噬调节的衰老相关应激下降。目前，已检测到多种miRNAs参与衰老调节，表明其中一些可能成为长寿的有益指标和/或调节因子。

**4. 通过特定饮食策略实现长寿（Possible Tactics with Certain Dieting for Longevity）**
鉴于自噬在衰老及衰老相关疾病发病机制中的显著作用，自噬可作为长寿的激励性治疗靶点。事实上，二甲双胍（metformin）等抑制剂可靶向AMPK通路，从而通过调节自噬来治疗多种衰老相关疾病。值得注意的是，自噬的调节可能有助于改善心脏功能和治疗心血管疾病。例如，在衰老心脏动物模型中的研究表明，轻度禁食（mild fasting）伴随适当自噬诱导可增强心脏功能和/或心脏耐久性，这可能与自噬清除心脏细胞中受损细胞成分有关。轻度禁食包括短期周期性禁食和/或间歇性禁食。因此，通过轻度禁食促进自噬实际上可导致长寿。一种流行的重复轻度禁食形式已被证实可带来多种健康益处，包括延长健康寿命，其中多种miRNAs在临床前模型中被表达并发挥作用。值得注意的是，轻度禁食在小鼠模型中对多种实体瘤的治疗也有效。通过自噬调节机制及多种miRNAs，可增加细胞凋亡来预防癌症细胞增殖。此外，轻度禁食可激活AMPK信号以调节癌症中的自噬，从而响应包括氧化应激在内的多种细胞损伤。生长激素释放肽（ghrelin）的释放可控制mTOR信号通路，进而控制慢性肝病中的自噬。ghrelin还可刺激脑中的葡萄糖代谢以产生能量，从而可能预防痴呆中的记忆功能恶化。有趣的是，ghrelin可通过miR-125a-5p作用拮抗TGF受体信号通路，减轻TGFβ诱导的纤维化。关于AMPK信号调节自噬，营养保健品小檗碱（berberine）是一种存在于多种中药草药中的化合物，已显示通过激活AMPK信号通路对高脂血症和2型糖尿病具有有益活性。实际上，小檗碱以与二甲双胍等效的方式刺激AMPK信号。小檗碱促进自噬的能力已在啮齿动物模型体内得到证实。小檗碱可通过诱导自噬保护多种组织免受氧化损伤。此外，小檗碱对心血管疾病具有治疗作用，并通过诱导自噬对心脏缺血/再灌注损伤发挥心脏保护作用。小檗碱处理可增加miR-29b的表达，这一效应可被AMPK抑制剂消除。黄酮类化合物（flavonoids）广泛存在于各种谷物、蔬菜、水果和药用植物中，可能作为多种衰老相关疾病的保护性介质。特别是槲皮素（quercetin）、葛根素（puerarin）、木犀草素（luteolin）和橙皮苷（hesperidin）等特定黄酮类化合物已在动物模型中验证了心脏保护活性。此外，槲皮素可通过调节AMPK信号通路诱导神经发生，增强神经元细胞的长寿性。日本律草（Humulus japonicus）中的抗氧化营养保健成分如木犀草素，可清除包括线粒体在内的多种细胞成分中的活性氧（ROS）。在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，这些黄酮类化合物具有调节多种miRNAs的潜力。然而，在黄酮类化合物触发的抗氧化反应中，miRNAs的表达存在显著变化。当氧化应激发生时，黄酮类化合物处理的神经元细胞表现出14种与抗氧化系统相关的miRNAs。研究表明，miRNA依赖的抗炎机制可确认黄酮类化合物的神经保护作用。因此，这些miRNAs的改变可能表明某些黄酮类化合物处理可诱导miRNAs的差异表达，从而有助于多种神经退行性疾病的发展/减轻。同样，木犀草素可通过上调AMPK信号通路增加线粒体生物发生，从而增加脂肪酸氧化，改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的脂质积累。此外，葛根素已被证明是一种有前景的黄酮类化合物，可通过刺激自噬延长黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）的寿命。有趣的是，葛根素可降低miR-7水平，从而激活AMPK信号以调节自噬。橙皮苷也可通过调节AMPK信号减缓衰老速度并延长寿命。小鼠肺组织损伤后，损伤部位多种miRNA水平显著升高，表明使用橙皮苷时，通过增强自噬调节miRNAs具有保护作用。类似地，白藜芦醇（resveratrol）也可通过调节自噬对心脏功能障碍发挥保护作用。白藜芦醇可通过调节心肌细胞中AMPK信号改变自噬，从而保护线粒体。此外，白藜芦醇可通过刺激自噬维持线粒体稳态，减少氧化应激，从而抑制高血糖诱导的心肌细胞肥大。白藜芦醇还可改善视网膜小动脉，通过改变AMPK依赖性信号通路最终保护衰老相关的视网膜神经变性。因此，某些营养保健品治疗确实具有通过调节自噬来调节衰老相关疾病及长寿的潜力。

**5. 未来展望（Future Perspectives）**
越来越多的数据表明，包括多种miRNAs、circRNAs和lncRNAs在内的调节性ncRNAs可影响宿主-微生物群以及微生物群相关疾病（包括癌症和/或糖尿病）。有趣的是，宿主中某些肠道微生物群可抑制多种ncRNAs的表达。研究还表明，肠道微生物群与宿主中ncRNAs表达之间存在复杂联系，提示肠道微生物群可能在防御衰老相关疾病中具有潜在作用。这种精细的协作甚至可调节癌细胞的生长。例如，一项研究表明，miR-30a-3p的表达在某种癌症中发挥肿瘤抑制功能。此外，miR-30a-3p的异位表达也可减弱多种癌细胞的侵袭性。有趣的是，miR-30a-3p可增强癌细胞的化疗敏感性。实际上，miR-30a-3p表达可通过改变自噬来抑制成纤维细胞的细胞生长、迁移和/或炎症反应。营养饥饿可通过下调miR-30a-3p表达，导致Ulk1去磷酸化，从而显著增强自噬。相反，miR-30a-3p的上调可逆转雷帕霉素诱导的自噬效应。雷帕霉素可促进自噬，因此被用作自噬的有效诱导剂。因此，某些ncRNAs可调节自噬。研究表明，下调miR-30a-3p表达可促进小鼠乳腺中的自噬。相反，在乳腺中过表达miR-30a-3p可抑制自噬。有趣的是，miR-34a表达增加或自噬抑制可能与衰老和/或代谢综合征相关。miR-34a可抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶基因的表达，导致SIRT1活性水平降低。研究表明，炎症转录因子如核因子-κB（NF-κB）可能参与miR-34a的表达。miR-34a的上调还可增加NF-κB的活性。因此，miR-34a的过表达可促进多种癌细胞中的凋亡。相反，抑制miR-34a表达不仅可增加SIRT1表达以诱导适当的自噬活性，还可增强细胞抵抗凋亡的能力。因此，下调miR-34a可进一步改善针对衰老相关疾病（包括癌症）进展的多种治疗结果。毫无疑问，癌症预防有助于长寿。衰老是衰老相关疾病发展的重要促进因素，而衰老相关疾病又可能进一步加剧衰老过程。衰老相关疾病发病率的增加可能导致个体生活质量（QOL）的显著下降。因此，为长寿提供更好的医疗保健可确保QOL的显著提升。为了开发新的长寿策略，应准确表征包括细胞、组织和/或机体水平自噬控制在内的衰老分子机制。尽管应注意某些有益效应可能与细胞抗氧化系统的调节有关，但生理剂量下的特定营养保健方案在治疗衰老相关疾病方面具有显著潜力。某些天然生物活性分子可诱导自噬，也可能通过改变肠道微生物群来改善多种衰老相关疾病。再次，适当自噬可提供促进长寿的效应，其中ncRNAs可能发挥重要作用。尽管如此，自噬、ncRNAs与肠道微生物群之间的关系应在未来的研究中深入探讨。

**6. 结论（Conclusions）**
本综述的结论是，补充某些营养保健品和/或轻度热量限制可调节自噬以促进长寿。换言之，通过改善自噬的特定饮食干预可实现延长生存期。多种ncRNAs可能在自噬调节过程中发挥重要作用。特定饮食也可能与肠道微生物群的改变相关，从而通过相关组织细胞中自噬的改变提供有益的ncRNAs，以降低多种衰老相关疾病的风险。