综述：黄芩苷与中枢神经系统相关疾病：基于潜在机制的神经保护潜力新见解

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Baicalin and CNS-related diseases: new insights into neuroprotective potentials based on underlying mechanisms

　　

中枢神经系统（central nervous system, CNS）相关疾病，包括神经系统疾病（如脑缺血再灌注损伤、卒中、帕金森病、阿尔茨海默病、创伤性脑损伤和脊髓损伤）和心理疾病（如抑郁症、焦虑症、注意力缺陷多动障碍和痴呆），被公认为全球公共卫生面临的严重问题。这些疾病导致患者出现多种残疾甚至死亡，并降低其生活质量。因此，发现有效的补充治疗策略至关重要。近年来，黄芩苷作为一种多功能天然产物，因其在多种疾病中的治疗潜力而受到广泛关注。此外，已有研究表明该药物能够调控人类疾病中的关键细胞和分子过程。在CNS相关疾病方面，本综述旨在基于潜在机制，总结并讨论黄芩苷治疗应用的体内（in vivo）和体外（in vitro）研究现有数据。

**1. 引言**

中枢神经系统（central nervous system, CNS）相关疾病涵盖神经系统疾病和心理疾病两大类，是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一，造成沉重的公共卫生负担。黄芩苷作为黄芩（Scutellaria baicalensis）的主要活性成分，具有多种药理活性，近年来因其在CNS疾病中的治疗潜力而受到广泛关注。

**2. 文献检索策略**

本综述系统检索PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar数据库，纳入截至2026年6月发表的相关研究。纳入标准包括：原创研究论文、在体外或体内CNS疾病模型中探讨黄芩苷或其苷元黄芩素的神经保护效应、报告机制或药代动力学数据。

**3. 黄芩苷及其多种生物学特性**

黄芩苷（C₂₁H₁₈O₁₁）是黄芩的主要生物活性成分，具有神经保护、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗惊厥、抗糖尿病和抗高脂血症等多种活性。药代动力学研究表明，黄芩苷在体内经历肠肝循环水解、载体介导的细胞转运及多种代谢途径，但其口服生物利用度较低，可能限制其临床疗效。黄芩苷可通过调节细胞凋亡、血管生成和内质网应激等过程发挥多靶点保护作用。

**4. 黄芩苷使用的安全性与毒性**

一项随机双盲研究纳入72名健康志愿者，接受100至2800mg单次口服剂量，结果显示无显著不良反应，实验室检查亦未发现肝或肾毒性证据。然而，高剂量动物实验提示存在毒性信号，且目前缺乏长期人体安全性数据。因此，黄芩苷应被视为有前景的实验性药物而非临床上已确立的疗法。

**4.1 剂量依赖性毒性与治疗窗**

临床前研究发现，高剂量黄芩素（800–1600mg/kg）连续给药八周可诱导大鼠肾毒性和纤维化，伴TGF-β/Smad信号上调。这些毒性剂量远高于CNS疾病模型中常用的治疗范围（50–200mg/kg），提示存在潜在治疗窗，但治疗指数尚未系统确立，且种属间药代动力学差异使剂量-反应关系的种属外推复杂化。

**4.2 缺乏长期人体安全性数据**

现有临床试验多局限于单次或短期给药，尚无评估慢性给药数月或数年的安全性研究。与常用CNS药物（抗抑郁药、抗凝药或抗癫痫药）的潜在药物相互作用亦未得到充分研究。部分个体服用黄芩素片后出现超敏C反应蛋白（hs-CRP）和甘油三酯水平升高，凸显了长期研究中系统代谢监测的必要性。

**4.3 安全性评价的优先研究问题**

未来安全性研究应优先明确未观察到不良效应的剂量水平（NOAEL）、评估创新递送系统（如纳米粒、外泌体）能否改善治疗指数、探讨与标准CNS药物治疗的药物间相互作用，以及确定监测肝毒性和肾毒性的生物标志物。

**5. 黄芩苷的生物利用度**

黄芩苷具有低水溶性和低渗透性，难以通过被动扩散进入细胞脂质双分子层，导致吸收差和生物利用度低（约2.2±0.2%）。口服后，黄芩苷在肠道内经β-葡萄糖醛酸酶水解为脂溶性更高的黄芩素，后者更易被肠道吸收，随后在循环中经尿苷二磷酸（UDP）葡萄糖醛酸转移酶（UGT）转化回黄芩苷。肠道菌群在此转化过程中发挥关键作用。纳米乳等新型制剂可提高黄芩苷的饱和溶解度和肠道吸收。

**6. 药代动力学局限性与递送策略**

黄芩苷的口服生物利用度低和BBB穿透性受限严重制约其临床转化。脂质体、纳米粒、外泌体和纳米乳等先进递送系统在临床前CNS疾病模型中显示出增强的生物利用度和脑靶向性，但临床采用面临制造可放大性、批次间重现性、长期安全性、高生产成本以及复杂监管审批路径等挑战。传统剂型在克服递送障碍方面的临床适用性有限，新型递送策略目前应视为实验性方法。

**7. 黄芩苷与神经系统疾病**

**7.1 脑缺血再灌注损伤**

黄芩苷通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号抑制NLRP3炎症小体活性，减轻脑缺血再灌注损伤（IRI），改善受损皮质神经元超微结构。在体外氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型中，黄芩苷经BDNF-TrkB轴及下游PI3K/Akt和MAPK/ERK1/2通路发挥抗氧化、抗凋亡和抗炎作用。此外，黄芩苷可上调TREM2表达，抑制小胶质细胞活化、ROS产生和炎症反应，并通过调节SDH介导的氧化应激和PDK2-PDH轴保护线粒体功能。冰片-黄芩苷脂质体可提高脑内药物浓度，增强神经保护效果。

**7.2 缺血性脑卒中**

黄芩苷通过SIRT1/NF-κB信号通路抑制NLRP3炎症小体活化及促炎细胞因子产生，上调紧密连接蛋白ZO-1和claudin-5保护BBB完整性，同时经Nrf2/HO-1通路减轻氧化应激。临床相关的重要发现是，黄芩苷可通过清除过氧亚硝酸盐和抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）减轻延迟性组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）治疗诱导的出血性转化，且不影响t-PA的纤溶活性。巨噬细胞来源的外泌体递送系统可增强黄芩苷的脑靶向性和抗氧化疗效。

**7.3 多发性硬化与脱髓鞘**

黄芩苷通过激活过氧化物酶体增殖物