《Bioorganic Chemistry》：10,11-dehydrocurvularin suppresses non-small cell lung cancer by targeting PAICS and inducing apoptosis
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摘要非小细胞肺癌仍是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，这凸显出亟需有效的治疗药物。天然产物是新型抗癌化合物的重要来源。在本研究中，我们探讨了从真菌中提取的巨环内酯类化合物10,11-脱氢曲曲林的抗非小细胞肺癌活性。该化合物能够以剂量依赖的方式显著抑制非小细胞肺癌细胞系（A
摘要
非小细胞肺癌仍是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，这凸显出亟需有效的治疗药物。天然产物是新型抗癌化合物的重要来源。在本研究中，我们探讨了从真菌中提取的巨环内酯类化合物10,11-脱氢曲曲林的抗非小细胞肺癌活性。该化合物能够以剂量依赖的方式显著抑制非小细胞肺癌细胞系（A549和NCI-H1703）的增殖，其IC??值分别为7.92?μM和5.33?μM。此外，剂量为30?mg/kg的DCV在A549异种移植模型中可有效抑制肿瘤生长，且不会引起明显的系统性毒性，表现为肿瘤体积和重量下降，同时体重及器官组织病理学未见显著变化。通过RNA测序、药物亲和力响应靶标稳定性分析以及分子对接研究，我们确定磷酸核糖氨基咪唑琥珀酸酰胺合成酶为DCV的直接结合靶标，这是一种参与嘌呤从头合成的关键酶。从机制上来看，DCV与该酶结合后会促使PAICS蛋白表达下调，扰乱核苷酸代谢，进而引发线粒体功能异常、活性氧积累、DNA损伤以及细胞周期停滞，最终导致细胞凋亡。这些发现揭示了DCV的抗非小细胞肺癌功效及其作用机制，为其作为开发肺癌治疗药物的潜在天然活性物质奠定了基础。
引言
肺癌是全球范围内最为常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的首要原因。根据2022年GLOBOCAN的最新数据，全球每年约有220万例新发肺癌病例，180万人因此死亡，这一数字充分体现了肺癌对公共卫生的巨大威胁。在所有肺癌病例中，非小细胞肺癌占比高达约85%，主要包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等主要组织学类型。晚期非小细胞肺癌的预后极为不佳，5年生存率仍低于20%。因此，寻找具有更好疗效和安全性特征的新型治疗药物是当前医学界亟待解决的临床需求[1]。
10,11-脱氢曲曲林是一种从真菌中分离得到的天然巨环内酯类化合物，包括来自海洋的真菌物种，它具有多种强大的生物活性，因此在生物医学和农业领域都具有重要的研究价值和应用前景[2]。它的核心生物活性包括抗癌、抗菌和杀线虫作用。在抗癌方面，DCV对多种肿瘤细胞系均有显著的抑制效果，比如乳腺癌和多形性胶质母细胞瘤[3]、[4]，它能通过选择性抑制STAT3激活（在乳腺癌中）或调节PI3K/AKT信号通路及其下游蛋白MMP-2的表达（在多形性胶质母细胞瘤中），来抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。值得注意的是，DCV在动物实验中并未表现出明显的毒性。此外，DCV还具有抗菌和抗真菌作用，同时对水稻根结线虫也有显著的杀灭效果，它能减少线虫对根部的吸附，抑制感染和发育，降低根结指数，从而为开发环保型生物农药提供了可能[2]、[5]。DCV中的α,β-不饱和羰基结构是其发挥生物活性的关键，它能与目标蛋白质直接相互作用或调控相关信号通路。鉴于其多样的生物活性和良好的安全性，DCV已成为基于天然产物开发药物领域的极具潜力的候选物质。化学蛋白质组学分析表明，DCV可通过其α,β-不饱和羰基结构与代谢酶发生共价修饰，而结构-活性关系研究也探索了多种衍生物，不过大多数对巨环核心结构的修饰都会降低其生物活性[2]。然而，DCV是否还作用于其他与癌症相关的蛋白质目前尚不清楚。更重要的是，DCV对非小细胞肺癌的影响及其对核苷酸代谢途径的潜在作用至今尚未被研究过。
磷酸核糖氨基咪唑羧化酶/磷酸核糖氨基咪唑琥珀酸酰胺合成酶是一种双功能酶，在嘌呤核苷酸的从头合成过程中起着至关重要的作用，为快速增殖的癌细胞提供必要的代谢支持[6]。在多种恶性肿瘤中，包括结肠癌、前列腺癌、膀胱癌和非小细胞肺癌，PAICS往往表达过度，而其高表达水平通常与患者不良预后相关[7]。除了满足肿瘤生长所需的核苷酸生成外，PAICS还参与上皮-间质转化等致癌过程，进而促进肿瘤的增殖、侵袭和转移。在非小细胞肺癌中，PAICS已被确定为受肿瘤促进型非编码RNA网络调控的关键致癌驱动因子，它的过度表达既满足了快速分裂的肿瘤细胞对嘌呤的高需求，又可能干扰细胞周期等生理过程，从而推动非小细胞肺癌的发展并导致不良预后[8]。在结肠癌中，PAICS的表达受到miR-128的负向调控，同时受到Myc转录因子的正向调控；敲低PAICS可显著抑制肿瘤生长，并减少肿瘤向肝脏、肺部和骨骼等器官的转移。鉴于其在推动癌症发展中的核心作用，PAICS已成为一个极具潜力的治疗靶点。通过虚拟筛选，已经发现了多种针对其酶活性的小分子抑制剂，如RLK及其衍生物，这些抑制剂显示出抑制肿瘤生长的潜力[9]、[10]。因此，PAICS在肿瘤代谢重编程和恶性进展过程中发挥着关键作用。尤其是在非小细胞肺癌中，PAICS的作用尤为重要，是一个极具前景的药物靶点[11]、[12]；不过，目前针对非小细胞肺癌中PAICS的靶向治疗研究还相对较少，亟需进一步深入研究。
在本研究中，我们证明了DCV可通过直接靶向PAICS，干扰嘌呤合成，引发DNA损伤和线粒体功能异常，最终导致细胞周期停滞和细胞凋亡，从而展现出强大的抗非小细胞肺癌功效。这项研究不仅阐明了DCV的作用机制，也为开发针对非小细胞肺癌的新疗法提供了有希望的候选物质。
章节节选
DCV的分离与结构鉴定
通过对从山西省运城市盐湖土壤中分离得到的真菌*Bipolaris* sp. YH-F01（NCBI编号PX928182）所培养的水稻样品进行系统的植物化学分析，我们成功分离并鉴定了已知天然化合物DCV[13]，该化合物已被报道具有多种显著的生物活性，包括抗肿瘤[14]、抗菌和抗真菌[15]等作用。DCV的绝对结构也通过进一步的研究得到了确认
DCV以剂量依赖方式抑制非小细胞肺癌细胞增殖
DCV是从真菌中分离得到的，纯度达99.5%（见补充图1和图1A）。为了评估这种天然化合物的抗肿瘤活性，我们首先研究了它对两种非小细胞肺癌细胞系NCI-H1703和A549增殖的影响。实验中，我们在不同浓度的DCV处理48小时后，使用CCK-8试剂检测细胞存活率。结果表明，DCV能够显著抑制这两种癌细胞系的增殖
讨论
天然产物凭借其经过进化优化的复杂结构以及多靶点作用潜力，一直是开发下一代抗癌药物的宝贵资源[24]、[25]。DCV作为一种真菌代谢产物，通过化学蛋白质组学分析已被证实是ATP-柠檬酸裂解酶的强效不可逆抑制剂，对多种类型的癌症都具有广谱的细胞毒性。我们的研究进一步证实，DCV具有很强的抗非小细胞肺癌活性
作者贡献
童庆义、胡正西和张永辉负责项目的构思与实验设计；王悦和黄平承担了大部分实验及数据收集工作；陈思宇负责化合物的合成与结构鉴定。童庆义对论文内容给出了重要修改意见，并与王悦一起撰写了初稿。Mewlude Rehmutulla、肖阳、段亚欣、傅阳、夏贤和魏江春也参与了部分实验工作。所有作者均对本文的研究工作做出了贡献
CRediT作者贡献说明
王悦：数据整理。陈思宇：概念设计。黄平：正式分析。Mewlude Rehmutulla：项目管理。肖阳：软件应用。段亚欣：方法学研究、实验开展。傅阳：软件应用。夏贤：结果验证、软件应用。魏江春：结果可视化、研究监督。胡正西：结果可视化、资源协调。童庆义：文章撰写——审阅与编辑。张永辉：结果可视化、研究监督。
伦理声明
本项动物实验已获得华中科技大学动物伦理委员会的批准（批准号5163）。
资金支持
本研究得到了以下机构的资金支持：中国国家重点研发计划（编号2021YFA0910500）、湖北省医学青年人才计划（编号2024–2027）、湖北省自然科学基金（编号2024AFA028）、中央高校基本科研业务费（编号2025BRA015）、国家自然科学基金（编号82273811和22577033），以及武汉国际科技合作项目（编号
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
致谢
我们感谢华中科技大学分析测试中心的医学分中心为实验提供数据支持，同时也感谢华中科技大学实验动物中心为动物实验提供的便利条件。
王悦|陈思宇|黄平|Mewlude Rehmutulla|肖阳|段亚欣|傅阳|夏贤|魏江春|胡正西|童庆义|张永辉
中国湖北省天然药物化学重点实验室、武汉（中罗）中医药一带一路联合实验室，华中科技大学同济医学院药学院，武汉430030，中国
