成人外化问题水平的神经解剖学特征：一项机器学习研究

《Brain Research Bulletin》：Neuroanatomical profile of externalizing problems level in adults: a machine learning study

　　

基于机器学习的交叉验证弹性网回归方法在大样本中用于表征年轻成人外化问题水平的神经解剖学特征。多区域神经解剖学特征预测了外化问题水平，且该结果在留出测试集中具有稳健性。该神经解剖学特征包括涉及额叶-边缘环路（fronto-limbic circuit）和额叶-纹状体环路（fronto-striatal circuit）的区域。这些区域与外化问题水平的关系进一步得到单变量线性混合效应模型（linear mixed effects model, LME）的支持。

**论文解读：成人外化问题水平的神经解剖学特征**

**研究背景与问题**
外化问题（externalizing problems, EXT）是指指向外部环境的消极行为，如攻击、冲动和物质滥用，其概念源自Achenbach（1966）提出的内化与外化问题框架，并与研究领域标准（Research Domain Criteria, RDoC）中症状维度而非分类诊断的理念一致。大量结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）研究揭示了外化问题的神经生物学基础，发现外化障碍（如注意缺陷多动障碍、破坏性行为障碍、物质使用障碍）与皮质和皮质下灰质体积（gray matter volume, GMV）减少相关，尤其是左侧额中回、眶额皮质、双侧脑岛、纹状体、杏仁核和海马。此外，前额叶皮质的皮质厚度（cortical thickness, CT）和皮质表面积（cortical surface area, CSA）减少也被广泛报道。然而，既往研究存在显著局限性：多数聚焦于单一障碍而非EXT的广义维度，且样本以儿童和青少年（8-19岁）为主，缺乏对成人外化特质的脑形态学描述；同时，样本量较小（N<300），导致效应敏感度低和假阳性风险增加。尽管部分研究采用较大样本（如N=297）进行线性混合效应模型（LME）分析，但均使用未交叉验证的单一变量方法，易导致过拟合，结果泛化性不足。机器学习方法（如弹性网回归，elastic net regression, ENR）结合交叉验证（cross-validation, CV）可更有效评估和防止过拟合，尤其适用于多变量相互关联的神经影像数据。基于此，本研究利用人类连接组计划（Human Connectome Project, HCP）的大规模社区样本，旨在系统表征成人EXT的神经解剖学特征，并假设ENR识别的神经解剖学标志对EXT具有更好的预测能力。

**主要技术方法**
研究人员从HCP S1200数据中纳入1098名健康年轻成人（22-35岁，无精神疾病史），排除缺失sMRI、收入或外化行为数据的个体。使用Achenbach成人自评量表（Adult Self Report, ASR）评估EXT水平（包括攻击、违规和侵入行为分量表）。sMRI数据采用3T Siemens Skyra扫描仪采集，经FreeSurfer预处理后，提取基于Desikan图谱的皮质CT和CSA，以及基于ASEG图谱的皮质下区域GMV和颅内体积（intracranial volume, ICV）。主要分析采用弹性网回归（ENR）模型，以EXT为因变量，构建三个模型：模型1仅纳入sMRI变量（CT、CSA、GMV），模型2仅纳入人口学变量（年龄、性别、家庭总收入、教育水平），模型3同时纳入两者。使用五折交叉验证进行模型训练，嵌套三折交叉验证进行超参数调优（随机搜索200种组合），并计算修正决定系数（R²）评估预测准确性。所有ENR分析重复10次以稳定结果。此外，为辅助解释ENR结果，对ENR模型中高权重变量的sMRI指标与EXT进行LME分析（固定效应：sMRI变量、人口学变量、ICV；随机效应：家庭ID），以p<0.05（未校正）为显著性标准。

**研究结果**
- **ENR模型**：模型1（仅sMRI变量）在五折交叉验证中的平均R²为2.40%，对留出测试集的预测R²为2.69%；模型2（仅人口学变量）平均R²为5.30%，留出测试集R²为4.91%；模型3（两者结合）平均R²为6.27%，留出测试集R²为6.45%。模型1和3贡献的特征区域相似，包括广泛额叶、顶叶和颞叶区域的CSA和CT，如外侧眶额皮质、尾侧中额叶、额极、额上回、顶下小叶、前扣带回皮质等。
- **LME模型**：EXT与双侧丘脑、小脑皮质、尾状核的GMV显著正相关；与左侧前扣带回喙部、左侧前扣带回尾部、右侧内侧眶额皮质、右侧额极的CSA显著正相关；与左侧楔叶的CSA显著负相关。这些区域在ENR模型1和3中均被识别，并在LME中方向一致，证实了ENR结果。

**讨论与结论**
本研究首次采用ENR结合CV的多变量方法，在大样本健康成人中揭示了EXT的神经解剖学特征，该特征在留出测试集中具有稳健但适度的预测效应（R²=2.69%），且不受人口学变量驱动。单变量LME分析进一步支持了ENR结果，共同表明EXT的神经解剖学标志主要涉及前额叶皮质、纹状体、丘脑等区域，这些区域属于额叶-边缘环路（fronto-limbic circuit）和额叶-纹状体环路（fronto-striatal circuit）。额叶-边缘环路的参与强调了EXT与情绪加工的关系，而额叶-纹状体环路则与冲动控制和奖励处理相关。小脑GMV也与EXT水平相关，提示其可能通过参与认知控制和奖励相关加工（通过与额叶-纹状体/丘脑-皮质环路交互）而影响EXT。本研究优势在于大样本、多变量方法及社区人群，克服了临床样本的药物混淆和儿童发育轨迹的不确定性。局限性包括：EXT评估依赖自评问卷，可能存在记忆偏倚；横断面设计无法推断因果关系；样本仅来自美国，结果需在跨文化背景下验证。

**研究结论**：通过在大样本健康成人中采用交叉验证弹性网回归方法，本研究识别了一个神经解剖学标志，该标志以适度但稳健的样本外准确性预测了外化问题。识别的模式主要涉及额叶-边缘环路和额叶-纹状体环路。未来需要多模态（包括静息态功能MRI）和纵向研究来阐明这些神经解剖学标志如何随时间发展，以及它们是否可作为外化问题的跨诊断标志。