经颅光生物调节对重度抑郁症血氧水平依赖功率的剂量依赖性效应

《Brain Stimulation》：Dose Dependent Effects of Transcranial Photobiomodulation on Blood-Oxygenation-Level-Dependent Power in Major Depressive Disorder

　　

**摘要**
**背景**：经颅光生物调节（t-PBM）利用近红外光刺激线粒体，可能具有抗抑郁效应。研究人员评估了t-PBM对重度抑郁症（MDD）患者血流动力学血氧水平依赖（BOLD）功率的剂量依赖性效应。
**方法**：31名MDD受试者在MRI扫描仪中接受随机分配的t-PBM治疗，每周1次，包括：1）假刺激；2）高剂量：脉冲波，辐照度约300 mW/cm²；3）中剂量：连续波，约300 mW/cm²；4）低剂量：连续波，约50 mW/cm²。t-PBM（808 nm）双侧照射前额叶皮层。在t-PBM前、中、后记录3T fMRI。研究人员采用混合效应线性回归评估刺激期间BOLD功率相对假刺激的变化，并分别对中额叶回（MFG）、受t-PBM直接照射的前额叶区域及整个大脑皮层进行分析。
**结果**：在MFG、直接照射的前额叶皮层和整个大脑皮层中观察到相似结果：中剂量t-PBM显著增加BOLD功率，而低剂量t-PBM显著降低BOLD功率。高剂量（脉冲）t-PBM和假刺激未导致BOLD功率显著变化。任何剂量的单次t-PBM给药均未显著改变抑郁严重程度（与假刺激相比）。3种t-PBM剂量均耐受良好。
**结论**：t-PBM对血流动力学BOLD功率的急性效应显著、剂量依赖、双向，并延伸至直接照射区域之外。这些发现可为未来剂量选择和临床疗效研究提供参考。
临床试验注册号：NCT04366258

**论文解读：经颅光生物调节对重度抑郁症脑血流动力学效应的剂量依赖性研究**
**一、研究背景与问题**
重度抑郁症（MDD）是一种常见且致残率较高的精神疾病，现有抗抑郁药物治疗仅在部分患者中有效，且常伴有副作用负担。经颅光生物调节（t-PBM）是一种基于近红外光照射头部的无创神经调控策略，光线穿透颅骨后（约2%–4%到达皮层）被线粒体中的细胞色素c氧化酶（CCO）吸收，促进三磷酸腺苷（ATP）生成，并可通过解离一氧化氮（NO）恢复氧化磷酸化，释放的NO还可作为局部血管扩张剂，增加脑血流。已有初步研究显示t-PBM对MDD具有治疗潜力，但由于不同研究中采用的刺激参数（如辐照度、波形、总能量）差异较大，部分研究未观察到明确疗效，目前对于中枢神经系统疾病的最适辐照度尚无共识。基于前期数据，研究人员设计了一项随机、假刺激对照的交叉试验，系统评估不同剂量t-PBM对MDD患者脑血流动力学BOLD功率的影响，以期为后续剂量选择和疗效确证研究提供依据。该论文发表在《Brain Stimulation》。
**二、研究设计与方法**
研究纳入31名符合DSM-5诊断标准的急性期MDD患者（其中女性20名，平均年龄37.0岁，28名为复发性抑郁），于2020年8月至2022年6月间在纽约大学（NYU）、Nathan Kline研究所（NKI）和麻省总医院（MGH）完成。受试者随机接受4次t-PBM治疗（每周1次，在3T MRI扫描仪内），分为假刺激组、高剂量组（脉冲波、峰值辐照度约900 mW/cm²、平均辐照度约300 mW/cm²、40 Hz、600秒）、中剂量组（连续波、约300 mW/cm²、333秒）和低剂量组（连续波、约50 mW/cm²、1200秒），总能量分别为4.3 kJ、2.4 kJ和1.4 kJ。激光（808 nm）双侧照射前额叶皮层，覆盖背外侧前额叶（dlPFC）、内侧前额叶（mPFC）和额极。fMRI采用多回波平面成像序列，分别在刺激前、刺激中和刺激后记录。数据经AFNI软件预处理（包括去尖峰、时间层校正、头动校正、空间平滑及带通滤波），BOLD功率定义为感兴趣区（ROI）时间序列在0.01–0.1 Hz频段内的频谱功率之和，采用Thomson多窗谱估计。统计分析使用混合效应线性模型，以BOLD功率为因变量，固定效应包括t-PBM剂量、时间（刺激前与刺激中）、回波时间、脑区及其交互作用，协变量包括年龄、性别、MADRS评分及抗抑郁药使用情况，随机效应包括受试者和治疗周次。**主要关键技术与方法包括：多回波静息态fMRI采集、AFNI软件预处理流程、Destrieux图谱ROI划分、Thomson多窗谱分析、混合效应线性回归模型。**
**三、研究结果**
**A. 中额叶回（MFG）BOLD功率的剂量依赖性变化**
预先指定的MFG分析（左右半球各一个）显示，线性混合效应模型存在显著的剂量×时间交互作用，提示不同剂量的t-PBM对MFG的BOLD功率具有不同影响。中剂量t-PBM（连续波，约300 mW/cm²）在所有回波时间中均显著增加MFG BOLD功率（回波1时Cohen’s d = 0.56），而低剂量（连续波，约50 mW/cm²）始终显著降低MFG BOLD功率（回波1时Cohen’s d = -0.69）。高剂量（脉冲波）与假刺激在各回波时间均未引起BOLD功率的显著变化。
**B. 受激光直接照射的前额叶皮层BOLD功率变化**
对14个前额叶皮层区域（双侧共14个，包括额上回、额中回、额下回、额极等）的分析同样显示显著的剂量×时间交互作用。中剂量增加前额叶皮层BOLD功率（Cohen’s d = 0.52），低剂量降低前额叶皮质BOLD功率（Cohen’s d = -0.70），效应量与MFG区域相当。高剂量和假刺激均无显著效应。
**C. 全脑皮层BOLD功率变化**
在包含全部150个皮层脑区的全脑皮层分析中，重复观察到一致的剂量依赖效应：中剂量显著增加全皮层BOLD功率，低剂量显著降低全皮层BOLD功率（回波1时Cohen’s d = -0.62），高剂量仅在回波2和3表现出轻微降低（Cohen’s d最大为0.12），假刺激无显著变化。该效应不仅限于直接照射区域，还扩展至未受直接照射的全脑皮层。
**D. 临床效应与安全性**
单次t-PBM给药后一周，各剂量组间MADRS评分变化无显著差异（交互效应p = 0.138），未观察到单次给药的剂量依赖性抗抑郁效应。t-PBM总体耐受性良好，无严重不良事件，未发现与治疗明确相关的严重不良事件，也未检测到脑温升高。
**四、讨论与结论**
研究结果表明，t-PBM对脑皮层BOLD功率具有显著、剂量依赖且双向的急性调控作用。中剂量（连续波，300 mW/cm²）增加BOLD信号，低剂量（连续波，50 mW/cm²）降低BOLD信号，且效应在情绪调节和执行功能相关脑区（如MFG和前额叶皮层）中最为突出。低剂量引起的BOLD降低可能反映了脑氧代谢增加但血流反应不匹配的情况，提示该剂量同样具有生物学活性，但机制可能与中剂量不同。高剂量（脉冲波）未产生显著BOLD效应，可能与极高的峰值辐照度或脉冲波形有关。全脑皮层效应超出直接照射区域的现象值得关注，若得到重复验证，可能与NO介导的血管扩张有关，提示t-PBM可能用于调控前额叶以外脑区的功能活动。单次给药未产生临床抗抑郁效果，符合抗抑郁效应需要重复多次给药和神经可塑性逐步建立的时间规律。作者指出研究存在一定局限性，包括样本量较小、研究设计以急性生物学效应为主要终点、三种剂量在波形和参数上存在差异、盲态在治疗后期有所降低等。总体而言，该研究为t-PBM的剂量优化提供了重要的神经生理学参考，中剂量（连续波、约300 mW/cm²）可能更适合未来临床试验的剂量选择，同时提示低剂量具有不容忽视的生物学效应，需在后续疗效研究中进一步加以考量。