《Environment International》：Metabolomic signatures and sex-specific associations of prenatal per- and polyfluoroalkyl substances exposure with fetal growth: A meet-in-the-middle and high-dimensional mediation analysis
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较高的PFAS暴露与较低的胎儿生长相关，特别是对BWZ（出生体重z评分）。性别特异性模式在BWZ上最强，在女性婴儿中呈负相关。苯丙氨酸代谢和类固醇激素生物合成总体上被涉及。在女性婴儿中观察到精氨酸和嘌呤代谢。
较高的PFAS暴露与较低的胎儿生长相关，特别是对BWZ（出生体重z评分）。性别特异性模式在BWZ上最强，在女性婴儿中呈负相关。苯丙氨酸代谢和类固醇激素生物合成总体上被涉及。在女性婴儿中观察到精氨酸和嘌呤代谢。
**论文解读：产前全氟和多氟烷基物质暴露与胎儿生长的代谢组学特征及性别特异性关联**
**研究背景与问题**
全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类广泛使用的合成氟化表面活性剂，因其持久性和生物累积性而在环境中普遍存在，并被认为具有内分泌干扰特性。既往流行病学研究表明，产前PFAS暴露可能与胎儿生长指标（如出生体重BW、出生身长BL、头围HC）降低相关，但结果存在不一致性，尤其对于新兴替代PFAS（如GenX和6:2氯代多氟醚磺酸6:2Cl-PFESA）的关联证据有限且矛盾。此外，PFAS暴露与胎儿生长的关联可能因婴儿性别而异，但现有研究结论不一。该研究的关键科学问题为：早期妊娠期PFAS暴露（单独及混合）是否与胎儿生长降低相关？是否存在性别特异性差异？以及代谢紊乱是否在其中发挥中介作用？为回答这些问题，研究人员基于中国马鞍山市的前瞻性出生队列，整合了代谢组学、Meet-in-the-Middle（MITM）和高维中介分析（HIMA）方法，以探索潜在代谢途径和候选中介代谢物特征。该论文发表在《Environment International》。
**主要关键技术方法**
该研究基于马鞍山市前瞻性母婴队列（2021-2022年招募），纳入688对母婴数据。主要技术方法包括：1）采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测早期妊娠血清中12种PFAS（检出率>80%）；2）使用超高效液相色谱-高分辨质谱（UPLC-MS/MS）对脐带血进行非靶向代谢组学分析，获得2616个代谢物特征；3）运用广义线性模型（GLM）和加权分位数和（WQS）回归评估单个及混合PFAS与胎儿生长指标的关联，并进行性别分层分析；4）通过代谢组全关联研究（MWAS）、通路富集分析及MITM识别重叠代谢通路；5）采用HIMA从高维代谢组数据中筛选潜在中介代谢物特征。
**研究结果**
**3.1 参与者特征**：研究对象平均年龄28.71岁，平均孕前BMI 21.90 kg/m2，平均孕周39.30周。婴儿平均BW、BL、HC分别为3340.55 g、49.89 cm、33.95 cm。除孕前BMI和BL外，男女基线特征基本可比。
**3.2 血清PFAS分布与相关**：PFOA（几何均值6.789 ng/mL）浓度最高。长链PFAS间呈强正相关（如PFDA与PFNA的rs=0.90）。
**3.3 单个PFAS暴露与胎儿生长指标的关联及性别特异性**：GLM显示，PFNA、PFDA、PFOS、PFOA、6:2Cl-PFESA、8:2Cl-PFESA与BWZ（出生体重z评分）呈负相关（β: -0.112~-0.092，FDR校正后显著），类似关联见于HCZ（头围z评分）。性别分层分析中，女性婴儿中PFNA、PFDA、PFOS、PFOA、8:2Cl-PFESA与BWZ负关联更强（β: -0.196~-0.117），PFNA、PFDA与BWZ的交互作用呈名义显著（P
sex-int<0.05），但FDR校正后不显著。
**3.4 PFAS混合暴露与胎儿生长指标的关联及性别特异性**：WQS回归显示，PFAS混合暴露与BWZ呈负相关（平均β=-0.056，95% CI: -0.103, -0.009），其中6:2Cl-PFESA权重最高（14.9%）。性别特异性分析表明，女性婴儿中PFAS混合暴露与BWZ负关联显著（平均β=-0.115, 95% CI: -0.201, -0.031），而男性不显著，且WQS*sex交互项显著（β=-0.122, 95% CI: -0.227, -0.017）。HCZ类似，女性婴儿中混合暴露与HCZ负关联（平均β=-0.137），但交互项未达统计学显著性。BLZ（出生身长z评分）在女性中也呈负关联趋势，但交互项不显著。
**3.5 MWAS（代谢组全关联研究）**：在总体人群中，发现1013个脐带血清代谢物与至少一种PFAS相关（原始P<0.05），FDR校正后71个代谢物显著；334、265、194个代谢物分别与BWZ、BLZ、HCZ显著相关（原始P<0.05）。女性亚组中，936个代谢物与至少一种PFAS相关，236、153、173个代谢物分别与BWZ、BLZ、HCZ相关。
**3.6 重叠代谢通路**：MITM鉴定出总体人群中苯丙氨酸代谢和类固醇激素生物合成同时与PFAS暴露和BWZ关联；类固醇激素生物合成也与BLZ关联。女性中，精氨酸代谢与PFAS和BWZ关联，嘌呤代谢与PFAS和HCZ关联。
**3.7 HIMA（高维中介分析）**：在总体人群中，HIMA识别出9个显著候选中介代谢物特征。LPE(22:5/0:0)在PFOS、PFTrDA、6:2Cl-PFESA、8:2Cl-PFESA与BWZ的关联中重复出现，中介比例11.00%~33.79%；LPA(22:6)在PFOS、PFOA、PFHxS、PFHpS与HCZ的关联中重复出现，中介比例22.79%~41.13%。女性中类似，LPE(22:5/0:0)和LPA(22:6)也显示重复中介信号。
**3.8 敏感性分析**：使用LOD/2替代法及分位数g计算（qgcomp）验证，结果一致，支持主要发现稳健性。
**讨论与结论**
讨论部分指出，该研究基于前瞻性队列，发现早期妊娠PFAS暴露（单独及混合）与胎儿生长降低相关，尤其对BWZ的影响最强，且女性婴儿中关联更显著，与其他研究部分一致。机制上，可能涉及甲状腺功能、氧化应激、脂质代谢、表观遗传及生长激素/胰岛素样生长因子轴。代谢组学分析提示，苯丙氨酸代谢和类固醇激素生物合成是关键通路，与胎盘氨基酸转运和内分泌功能相关；女性中额外涉及精氨酸代谢（与一氧化氮合成和胎盘灌注有关）和嘌呤代谢（与能量代谢和细胞增殖有关）。HIMA鉴定的LPE(22:5/0:0)和LPA(22:6)作为候选中介代谢物，可能参与膜重塑和血管功能。环磷酸腺苷（cyclic Amp）的负向中介效应可能反映适应性代谢反应。研究优势包括前瞻性设计、多污染物模型及整合代谢组学框架；局限性包括单次PFAS测量、WQS方向约束、探索性筛选及横断面分析无法确定因果关系。
**结论翻译**：该研究表明，早期妊娠PFAS暴露可能与胎儿生长受损相关，并存在潜在的性别特异性差异。代谢组学分析提示，氨基酸代谢、脂质代谢和内分泌相关通路可能参与了产前PFAS暴露与胎儿生长之间的观察关联。探索性HIMA进一步提出几个候选中间代谢物特征，在女性婴儿中观察到类似模式。需要进一步的纵向和实验研究来验证这些发现，并阐明所观察到的代谢信号的时间顺序和生物学相关性。
