产前全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与儿童早期睡眠质量：ECHO队列研究

《Environmental Research》：Prenatal PFAS Exposure and Early Childhood Sleep Quality in the ECHO Cohort

　　

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是持久性内分泌干扰化学物，容易穿过胎盘，可能干扰对神经发育和昼夜节律调节至关重要的激素系统。研究人员研究了产前个体PFAS暴露与儿童早期睡眠质量之间的关联。分析样本包括来自环境对儿童健康影响（ECHO）队列中14个研究站点的2,836对母子对。研究人员评估了1–5岁儿童行为检查表（CBCL）睡眠问题T评分。在妊娠期间测量了母体血清中全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟壬酸（PFNA）和全氟己烷磺酸（PFHxS）的浓度。采用带有随机截距的线性混合效应模型，在协变量调整下估计对数₂转换的PFAS浓度与CBCL评分之间的关联。平均母体年龄为29.6岁，样本在种族和社会经济方面具有多样性（43%非西班牙裔白人，24%黑人，23%西班牙裔；27%拥有高级学位；36%报告年收入<$30,000）。在调整后的分析中，较高的产前PFOA浓度与儿童早期较高的CBCL睡眠问题评分相关（β=0.13；95% CI: 0.05, 0.21）。PFOS、PFNA和PFHxS的关联较小且不具统计学显著性。较高的产前PFOA浓度与儿童早期略高的CBCL睡眠问题T评分相关，而PFOS、PFNA和PFHxS的关联较小且不精确。尽管所观察到的PFOA关联的幅度较小，但这些发现补充了关于产前PFAS暴露与父母报告的儿童早期睡眠相关行为的有限证据基础，并需要在未来研究中通过纳入统一的三孕期特异性暴露评估、客观睡眠测量和基于混合物的分析方法来加以确认。

**研究背景、问题与目的**
睡眠是儿童早期发展的基石，支持生长、神经认知成熟、情绪调节和行为控制。早期睡眠问题影响约20%–30%的婴幼儿及至少25%的5岁以下儿童，常见症状包括入睡困难、夜间频繁觉醒、就寝抵抗、睡眠不足及梦魇等。孕期是环境暴露塑造长期生理和行为结局的敏感窗口：母体应激、营养因素及内分泌干扰化学物（EDCs）可能改变调节觉醒、昼夜节律和睡眠-觉醒模式的胎儿神经内分泌系统。全氟和多氟烷基物质（PFAS）作为一类持久性EDCs，因其油水排斥特性广泛用于消费品和工业应用，并普遍存在于人类体内，易于穿过胎盘。实验和流行病学证据表明PFAS可干扰甲状腺功能和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，而这两个系统对脑发育和睡眠调节至关重要。然而，现有研究在个体PFAS化合物与儿童早期睡眠质量的重复测量分析方面仍十分匮乏。为填补这一空白，研究人员利用美国国立卫生研究院（NIH）资助的环境对儿童健康影响（ECHO）队列中14个站点的统一数据，聚焦于检测率高的四种PFAS（全氟辛酸PFOA、全氟辛烷磺酸PFOS、全氟壬酸PFNA、全氟己烷磺酸PFHxS），检验其与1–5岁儿童父母报告睡眠质量的关联，假设产前PFAS浓度较高与睡眠质量较差相关。

**主要关键技术与方法**
本研究基于ECHO队列（14个美国研究站点，包括波多黎各）的2,836对母子对，排除非单胎和重复妊娠第一胎。产前PFAS暴露通过母体妊娠期血清样本测量，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS），由疾病控制与预防中心（CDC）、人类健康暴露分析资源（HHEAR）实验室网络或加州有毒物质控制部实验室完成，仅限于检测率≥70%的四种化合物，低于检测限（LOD）的值以LOD/√2替换。儿童睡眠质量采用儿童行为检查表（CBCL）睡眠问题量表（1–5岁，父母报告），原始分转换为年龄和性别标准化T评分（均值50，标准差10）。统计方法为线性混合效应模型（随机截距），以对数₂转换的PFAS浓度为连续变量，单污染物模型，固定效应包括研究站点，协变量调整母体年龄、种族/民族、教育、孕前体重指数（BMI）、孕期吸烟、出生胎龄、儿童评估年龄和性别。缺失协变量（家庭收入、孕期应激、产次、出生年份）采用链式方程多重插补（MICE）。敏感性分析包括逐步添加协变量、逐一排除站点的留一队列分析，以及限制CBCL评估年龄≥18个月。

**研究结果**
**3.1 研究人群特征**：分析样本包括2,836对母子对，共4,451次睡眠评估。母体平均分娩年龄29.6岁，种族多样（43%非西班牙裔白人，24%非西班牙裔黑人，22.6%西班牙裔），社会经济背景多样（35.7%家庭年收入<$30,000，27%持有高级学位）。儿童性别均衡（50.8%男性）。
**3.2 产前PFAS浓度**：四种PFAS化合物检测频率：PFOA 82.9%，PFOS 99.1%，PFNA >99.9%，PFHxS 96.1%。中位浓度分别为0.71 ng/mL（PFOA）、2.20 ng/mL（PFOS）、0.29 ng/mL（PFNA）和0.76 ng/mL（PFHxS）。
**3.3 儿童睡眠评分分布**：CBCL睡眠问题T评分均值53.2（SD=5.5），96.3%在正常范围（≤64），1.5%临界（65–69），2.2%临床范围（≥70）。
**3.4 产前PFAS暴露与儿童睡眠质量的关联**：调整后，每对数₂单位PFOA浓度增加与CBCL睡眠问题T评分升高0.133分相关（95% CI: 0.053, 0.213）。PFOS（β=0.078, 95% CI: -0.070, 0.226）和PFNA（β=0.084, 95% CI: -0.002, 0.170）为正向但不显著，PFHxS呈小幅度负向关联（β=-0.024, 95% CI: -0.158, 0.110）。留一队列分析显示除排除最低暴露队列（MADRES）外，PFOA估计值方向一致（β范围0.117–0.166）。
**3.5 性别分层与交互作用分析**：PFAS×儿童性别交互项均不显著（PFOA p=0.63）。性别分层估计：男孩β=0.128（95% CI: 0.011, 0.246），女孩β=0.133（95% CI: 0.023, 0.243），差异无统计学意义。
**3.6 敏感性分析**：逐步添加家庭收入、孕期应激、产次和出生年份后，PFOA估计值略有衰减但方向一致（β=0.108, 95% CI: 0.027, 0.189）。限制评估年龄≥18个月后PFOA估计值相似（β=0.136, 95% CI: 0.055, 0.216）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，主要发现是较高的产前PFOA浓度与略高的父母报告CBCL睡眠问题评分相关，效应量较小但具有统计学显著性。与现有文献比较：成人研究多呈零或混合关联；中国出生队列中Huang等（2023）报告PFAS与婴儿夜间觉醒频率增加相关，且男孩更明显；青少年NHANES分析显示血清PFAS与自我报告睡眠障碍相关。本研究利用统一的多队列数据扩展了证据。潜在生物学机制包括：甲状腺激素干扰（PFAS结合甲状腺激素转运蛋白，改变循环激素水平，影响脑成熟和睡眠-觉醒周期）；HPA轴失调（PFAS可能改变母体皮质醇和胎儿糖皮质激素信号，增加应激反应性和睡眠碎片化）；以及影响视交叉上核的神经传递和昼夜节律基因表达。研究优势包括大样本、种族社会经济多样性、标准化数据协调及多敏感性分析一致性。局限性包括：依赖父母报告而非客观睡眠测量；仅关注四种传统PFAS；产前采样时间点异质性；PFOA检测频率较低；残留混杂可能；单污染物模型未考虑混合物效应。公共卫生意义：尽管个体效应幅度小，但PFAS暴露普遍，群体水平偏移可能增加亚临床睡眠问题的儿童数量，提示应将环境暴露意识纳入产前和儿科护理，并支持减少PFAS暴露的政策（如饮用水监管）。结论翻译如下：在这项基于NIH ECHO队列的近3,000对美国母子对的多队列分析中，较高的产前PFOA浓度与儿童早期（1–5岁）父母报告的CBCL睡眠问题T评分略高相关。该关联幅度较小，在协变量调整和敏感性分析中方向一致，排除最低暴露队列（MADRES）后减弱，且未受儿童性别显著修饰。PFOS和PFNA的关联为正向但不显著，PFHxS呈小幅度负向不显著关联。这些结果补充了关于产前PFAS暴露与父母报告的儿童早期睡眠相关行为的有限证据基础，应结合效应量小、父母报告结局测量、暴露时间异质性和残留混杂进行解释。鉴于美国人群产前PFAS暴露近乎普遍，且睡眠对早期生长和脑成熟至关重要，与产前PFOA暴露相关的父母报告儿童睡眠问题在群体水平上的小幅变化可能值得在环境健康研究和监测中持续关注，尽管本观察性结果本身不能建立因果关系或支持特定监管阈值。未来研究应通过整合统一的三孕期特异性暴露评估、PFAS混合物分析、客观睡眠测量（如体动记录仪）以及随访至儿童后期，以确认和扩展这些发现，并确定其持续性及更广泛的发展后果。