《IBRO Neuroscience Reports》：HYPOTHESES. ON PHYSIOPATHOGENIC MECHANISMS OF FECAL INCONTINENCE IN WOLFRAM SYNDROME
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摘要中文翻译：
1型沃尔夫勒姆综合征（Wolfram syndrome）是一种罕见的神经退行性病理，其特征为胰岛素依赖型糖尿病与视神经萎缩的联合表现。其他症状包括尿崩症、听力损失及神经损伤。大便失禁近期被确认为一种新症状，其病理生理机制尚不清楚。研究人员计划收
摘要中文翻译：
1型沃尔夫勒姆综合征（Wolfram syndrome）是一种罕见的神经退行性病理，其特征为胰岛素依赖型糖尿病与视神经萎缩的联合表现。其他症状包括尿崩症、听力损失及神经损伤。大便失禁近期被确认为一种新症状，其病理生理机制尚不清楚。研究人员计划收集大便失禁发生时的综合征严重程度数据、提示脑桥体积减低的体征出现频率，以及泌尿系统障碍的发生频率。基于这些信息，研究人员将探讨导致这一症状的神经受累可能定位。
论文解读文章
一、研究背景与问题
沃尔夫勒姆综合征（Wolfram syndrome, WS）是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，患病率估计为1/830,000（不同文献报道范围1/55,000至1/700,000）。WFS1基因是主要致病基因，导致1型沃尔夫勒姆综合征（WS1）（MIM #222300），而CISD2基因导致2型沃尔夫勒姆综合征（MIM #604928）。WS1的特征是胰岛素依赖型糖尿病和视神经萎缩，两者均在16岁前出现。其他症状包括尿崩症、感音神经性听力损失、神经损伤及泌尿系统异常。这些膀胱-括约肌障碍与多种因素相关：导致神经源性膀胱的神经障碍、尿崩症、胰岛素依赖型糖尿病。
令人意外的是，法国患者协会向研究人员所在的罕见病中心报告，部分患者存在肛门括约肌功能障碍，但患者因羞耻感从未主动提及。这些症状在既往诊疗中未被专门询问，患者及其家属也认为这些症状与沃尔夫勒姆综合征无关，因为该症状不在“经典症状列表”中。前期研究通过向患者发放问卷发现，45.95%的WS1患者报告存在严重且致残的肛门括约肌问题（Orssaud, 2025）。这一高频率提示肛门括约肌障碍是WS的真实新症状，需要被临床医生重视并予以治疗。
然而，迄今为止尚无明确数据确定该括约肌障碍的发生机制。区分导致不同肛门括约肌障碍的损伤机制和定位至关重要，因为这直接影响治疗方案的选择。因此，研究人员提出以下假说并设计研究进行验证。
二、研究目的与科学依据
神经影像学研究已明确表明，沃尔夫勒姆综合征患者存在脑干萎缩的高度可能性（Lugar et al., 2019）。临床资料显示，脑桥体积减少可导致吞咽障碍和睡眠呼吸暂停（Licis et al., 2019）。研究人员假设：如果肛门括约肌障碍与脑桥体积减少相关，那么吞咽障碍和睡眠呼吸暂停的发生频率应更高。第二种假说认为，神经损伤可能位于脊髓下部（Preziosi et al., 2013），该部位损伤会导致肛门括约肌自主控制受损，原因在于直肠充盈感知减弱，而该感知有助于括约肌控制和排便需求的预判。此假说得到肛门括约肌障碍与泌尿系统障碍相似性的支持——排便急迫感类似因膀胱充盈且排空不佳导致的尿急。如果此假说成立，将发现泌尿与肛门括约肌障碍存在显著统计学关联，且无脑桥萎缩表现。第三种假说认为WFS1基因的特定突变可导致特殊WS1表型伴肛门括约肌障碍（Lee et al., 2023）。最后，若上述假说均未获得明确统计学支持，可考虑儿童1型糖尿病中观察到的自主神经功能障碍（Roche et al., 2005; Tang et al., 2013）。
三、研究方法
该研究为回顾性研究，分析自2018年起在眼科罕见病参考中心随访的患者病历。纳入标准为病历中明确提及存在或不存在括约肌障碍。研究人员将根据有无肛门括约肌障碍将患者分为两个亚组，收集以下参数：沃尔夫勒姆综合征病程、1型糖尿病病程、同期糖化血红蛋白值、首次出现肛门括约肌障碍时的患者年龄及视力（LogMAR远最佳矫正视力）、是否存在膀胱括约肌障碍、吞咽障碍或睡眠呼吸暂停（Hoekel et al., 2014）。此外，研究人员将比较两个亚组患者的WFS1基因突变类型，这些突变已记录于病历中，无需进行新的基因检测。若前述分析无结论，将比较两组糖尿病的病程和严重程度。
统计学分析使用SPSS（IBM SPSS Statistics, 29.0版）。主要分析定量数据并以均值表示。正态分布用Shapiro-Wilk检验，正态分布数据采用非配对Z检验，非正态分布数据采用非参数Wilcoxon检验。广义线性模型用于分析同一患者双眼数据。症状关联采用卡方检验。鉴于样本量小，将进行包含四个参数（膀胱括约肌障碍、吞咽障碍、睡眠呼吸暂停、尿崩症）的单变量探索性分析，并进一步进行多元方差分析、多元回归和典型相关分析，评估WS严重程度与各参数的关联。P值小于0.05为差异有统计学意义，多重比较采用95%单一置信区间。
四、研究结果（预期）
由于该论文为假说提出与研究方案设计，尚未报告实际结果数据。但研究人员预期通过上述方法验证以下关联：若发现吞咽障碍、睡眠呼吸暂停与肛门括约肌障碍显著相关，则支持脑桥萎缩导致该症状的假说；若泌尿系统障碍与肛门括约肌障碍显著相关且无脑干症状，则支持脊髓下部损伤假说；若特定WFS1基因突变类型在肛门括约肌障碍组中富集，则支持基因型-表型关联假说；若以上均无关联，则考虑自主神经功能障碍。
五、讨论与结论
讨论部分强调，沃尔夫勒姆综合征是神经退行性疾病，因此肛门括约肌障碍的起源逻辑上可归于脑桥体积减少或括约肌控制通路终末段损伤。但突变类型也可能影响疾病严重程度。自主神经功能障碍同样值得考虑。无论机制如何，肛门括约肌障碍的处理均较困难，文献中治疗方法从最简单的饮食建议到复杂的重建肠道控制技术不等（Emmanuel, 2010）。理解该症状的机制并非无关紧要，而将影响最终是否提供相应治疗。
结论翻译：沃尔夫勒姆综合征是一种神经退行性疾病。因此，逻辑上可以假设肛门括约肌障碍的起源与脑桥体积减少或其终末段括约肌控制通路损伤相关。然而，解释疾病严重程度的突变类型也可能是一个因素。最后，自主神经功能障碍也应予以考虑。无论如何，这些肛门括约肌障碍的处理都很困难。理解该症状的机制并非无足轻重，并将影响可能提供或不提供的治疗方法。本研究已获得法国眼科学会伦理委员会批准，并在临床试验注册号NCT07313085下注册，遵循赫尔辛基宣言准则。
