综述：食源性污染物引起的胆汁酸代谢重塑：机制关联及其对食品安全风险评估的意义

《TRENDS IN FOOD SCIENCE & TECHNOLOGY》：Bile acid metabolic remodeling induced by foodborne contaminants: Mechanistic interfaces and implications for food safety risk assessment

　　摘要
背景：食品中化学污染物和颗粒状污染物的暴露通常是慢性、低剂量且为混合形式的，这使得难以用传统的毒理学指标来评估相关风险。胆汁酸代谢将肝脏、肠道、肠道微生物群以及全身代谢联系在一起，可能将饮食暴露与肠-肝轴功能紊乱联系起来。

范围与方法：本综述综合了农药、兽药和抗生素、霉菌毒素、持久性有机污染物、全氟和多氟烷基物质、微塑料/纳米塑料以及重金属所引发的胆汁酸重排的证据，同时指出了需要进一步研究的新兴食品相关危害。在食品安全框架下，该综述整合了与食物相关的暴露场景、不同污染物引起的重排模式、功能性胆汁酸指标、因果强度分级、物种差异以及实际混合暴露情况。

主要发现与结论：食品来源及相关污染物可通过核受体干扰、微生物转化改变、转运蛋白功能障碍以及屏障-炎症反应等方式破坏胆汁酸稳态。这些变化可能导致代谢功能障碍、胆汁淤积性应激、肠道屏障损伤、肠-肝炎症，以及发育或性别特异性易感性。与总胆汁酸相比，功能性指标——包括结合型/非结合型、初级/次级以及12α-羟基化/非12α-羟基化胆汁酸比例、疏水性指数以及不同组织中的胆汁酸分布——能提供更多机制层面的信息。然而，目前大多数证据仍属于机制性或关联性研究，且来自单一化合物、相对高剂量、短期暴露的研究。未来的研究应侧重于因果关系的验证、标准化的基质特异性报告、与人类相关的模型、纵向队列研究以及慢性低剂量混合暴露研究。因此，胆汁酸重排可作为基于机制的食品安全评估的有潜力的中间表型，但在用于监管之前还需进一步验证。

引言：食品中化学污染物和颗粒状污染物的暴露仍是食品安全和公共卫生面临的重要挑战。农药残留、兽药和抗生素、霉菌毒素、持久性有机污染物、全氟和多氟烷基物质、微塑料/纳米塑料以及其他新兴危害可能通过受污染的食品、饮用水、海产品、农作物、动物源性产品以及食品接触材料进入人体（H. Chen等人，2024）。在真实的饮食环境中，暴露通常是慢性、低剂量且为混合形式的，仅靠传统的毒理学指标很难描述其生物学后果（H. Chen等人，2026；Mustafa等人，2023）。尽管这些污染物已与代谢功能障碍、肝脏损伤、肠道炎症、内分泌紊乱、发育毒性以及免疫失调有关，但连接暴露与这些结果的中间代谢网络尚未完全明确（Beier等人，2025；Darracq-Ghitalla-Ciock等人，2025；L. Wang等人，2025a）。

胆汁酸代谢已被认为是一个由宿主与微生物群共同调控的网络，可能为理解这种机制界面提供线索。除了促进脂质消化和吸收外，胆汁酸还作为信号分子，调节葡萄糖和脂质代谢、胆固醇稳态、炎症反应、肠道屏障完整性以及外源物质的代谢响应。这些作用是通过法尼醇X受体、Takeda G蛋白偶联受体5、孕烯X受体、构成型雄甾烷受体、芳烃受体以及过氧化物酶体活化受体等受体和转录调控因子介导的（Chan等人，2026；Thibaut & Bindels，2022）。胆汁酸稳态还依赖于肝脏的合成与结合、胆汁分泌、肠道重吸收、微生物转化以及受体介导的反馈机制。这些环节中的任何一处发生紊乱都可能改变胆汁酸池的大小、组成、疏水性、受体活性以及炎症潜力，从而在肠-肝轴上传播肝脏、肠道或微生物群的紊乱。

越来越多的证据表明，多种化学结构的食品相关污染物会引发相似或特定类别的胆汁酸重排模式。农药与胆汁酸合成异常、受体信号传导改变、线粒体应激以及微生物转化有关（He等人，2026）。兽药和抗生素则可能主要影响微生物对胆汁酸的脱结合、7α-去羟基化以及差向异构化过程（Y. Liu, Li等人，2023），而霉菌毒素则可能同时扰乱微生物的胆汁酸转化功能以及宿主的反馈调节机制。由于持久性和毒代动力学特性，持久性有机污染物和全氟和多氟烷基物质可能影响受体间的相互作用、胆固醇与胆汁酸的转化、转运以及肠肝循环（P. Yuan等人，2024）。微塑料/纳米塑料则可能同时导致上皮屏障损伤、微生物群失衡、肝胆转运功能受损以及共污染物的携带（Wen等人，2024）。重金属及其他新兴危害也与胆汁酸失调有关，不过相关证据较为零散（Gu等人，2025）。因此，胆汁酸重排可能是多种污染物共同作用的体现，但不同类别污染物的主要分子作用途径及功能后果存在差异。

尽管人们对这一领域越来越感兴趣，但目前的相关证据仍然分散，难以直接用于食品安全风险评估。大多数研究仅考察单一污染物、相对高剂量、短期暴露情况，或使用简化的动物和体外模型，而实际的饮食暴露通常是长期、低剂量且为混合形式的（Elcombe等人，2022）。此外，胆汁酸的变化往往被描述为描述性的代谢组学特征，却未明确其究竟是适应性反应、暴露生物标志物、因果中介因素还是组织损伤的结果。

仅凭总胆汁酸浓度难以提供足够的机制信息，因为它无法区分是合成异常、胆汁排泄受阻、肠道重吸收增加、微生物转化作用还是代偿性重新分配所致。功能性指标——包括结合型/非结合型、初级/次级以及12α-羟基化/非12α-羟基化胆汁酸比例、胆汁酸疏水性，以及啮齿类动物中的牛磺酸-β-穆里胆酸等物种特异性指标——能更直接地反映微生物活性、合成途径的偏向、受体信号传导、肠肝循环以及细胞毒性潜力。不过，这些指标缺乏普遍接受的毒理学阈值，必须结合生物基质、物种、性别、饮食、暴露持续时间、微生物组状态以及相关的健康结局来解读。

本综述从机制角度总结了食品来源及相关污染物引发的胆汁酸重排现象。与以往聚焦于胆汁酸化学性质、微生物群与胆汁酸相互作用、代谢疾病或单一污染物类别的综述不同，本研究将胆汁酸失调置于食品安全风险评估框架之中。具体而言，我们整合了与食物相关的暴露场景、宿主-微生物群胆汁酸网络中的关键节点、基于不良后果路径的框架、不同污染物引起的重排模式、功能性指标的选择以及证据强度分级。此外，我们还特别关注如何区分适应性反应与不良反应，评估物种和基质特异性，以及分析实验设计与实际慢性低剂量混合暴露之间的差距。

通过将暴露特征与分子作用途径、中间胆汁酸相关事件以及与风险相关的健康结局联系起来，本综述旨在明确胆汁酸重排在哪些方面提供了机制或因果证据，哪些结论仍处于探索阶段。同时，它还指出了标准化报告、因果关系验证、与人类相关的模型、纵向人类研究以及混合暴露风险评估等方面的重点，从而评估胆汁酸代谢作为基于机制的食品安全评估工具的潜力。