可吞咽的水凝胶封装光遗传酵母，通过可穿戴电子设备控制，可实现针对炎症性肠病的可编程IL-10递送治疗

《ACS Applied Materials & Interfaces》：Ingestible Hydrogel-Encapsulated Optogenetic Yeast Controlled by Wearable Electronics Enables Programmable IL-10 Delivery for Inflammatory Bowel Disease Therapy

　　

摘要

经过工程改造的酵母活体药物在口服蛋白质疗法方面具有巨大潜力，但受限于其在肠道内的滞留时间较短，且无法精确控制药物释放的时间和地点。在此，我们开发了一种可吞咽的氢凝胶封装的光遗传学酵母系统，该系统可通过可穿戴电子设备进行控制，从而实现针对炎症性肠病（IBD）的白细胞介素-10（IL-10）的精准释放。我们对Pichia pastoris进行了改造，使其具备基于EL222的蓝光诱导机制，能够快速且大量地分泌IL-10（在诱导后1小时内即可达到50%的饱和浓度）。这些酵母被封装在一种光交联型HAMA氢凝胶中，该凝胶在暴露于蓝光后60秒内即可凝固，具有出色的机械稳定性和组织黏附性。一种重量为2.27克的便携式蓝牙控制电子设备可通过皮肤输送定向蓝光，从而实现酵母细胞内氢凝胶的同步交联以及光遗传学激活。这一系统显著延长了酵母在小鼠肠道内的停留时间，报告基因的表达时间可超过5小时，而未封装的对照组则不足2小时。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，我们的方法使促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平降低了60%以上，恢复了肠道屏障的完整性，还将肠道微生物群的多样性恢复到了接近健康水平，其效果明显优于其他组别。这种“体外指令—体内响应”的整合模式为精准活体生物疗法提供了一个可数字化编程的平台。不过，蓝光在组织中的穿透能力有限，仍是当前的一个关键限制；未来的研究应着眼于近红外光敏感系统、可编程降解氢凝胶以及无线闭环反馈技术，以推动该技术向临床应用发展。