Odor-Sight：一种可解释的图神经网络网络平台，用于预测气味活性

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Odor-Sight: An Interpretable Graph Neural Network Web Platform for Prediction of Odorant Activity

　　

理解结构-气味关系（Structure–Odor Relationships, SOR）仍因人类嗅觉数据固有的噪声和主观性而面临重大挑战。研究人员在此提出Odor-Sight 1.0，一个开源、基于图的深度学习网络平台，用于气味分子与无气味分子的二元分类。该平台在源自OlfactionBase的严格精心整理数据集（4,201个化合物）上训练，底层图神经网络（Graph Neural Network, GNN）在15次重复分层分割中实现了平衡准确率（Balanced Accuracy, BACC）0.89 ± 0.011和马修斯相关系数（Matthews Correlation Coefficient, MCC）0.75 ± 0.022，展示了在类别不平衡下的强大且可重复的性能。尽管基于Morgan指纹训练的经典机器学习模型（随机森林、支持向量机和XGBoost）达到了可比的总体准确率，但只有基于图的模型支持键级可解释性和直接在其自身学习表示中定义的应用域（Applicability Domain, AD）。为弥合统计学习与化学直觉之间的差距，Odor-Sight集成了EdgeSHAPer，一种以键为中心的可解释人工智能（Explainable AI, XAI）策略，突出有助于模型预测的分子子结构。此外，实现了一个基于嵌入的AD框架以评估预测可靠性。该平台由可扩展的微服务架构支持，实现可访问的高通量分析。同时，跨四个不同气味类别加上一个边界无气味化合物的案例研究表明，该模型将每个预测定位到预期的气味基团（osmophore）。研究人员还使用相同验证指标将Odor-Sight与文献平台Odorify进行了基准测试。Odor-Sight为香精香料设计提供了一个透明、可重复且实用的工具。该平台可在https://odorsight.labmol.com.br/odorsight自由访问，数据和脚本可在https://github.com/LabMolUFG/OdorSight找到。

研究背景：结构-气味关系（Structure–Odor Relationships, SOR）的预测对食品、制药和化妆品工业具有重要价值。然而，由于嗅觉数据固有的噪声和主观性，以及结构相似分子可能引发不同气味、不同结构分子可能产生相似感知的多对多映射问题，理解SOR面临计算挑战。现有深度学习模型，尤其是图神经网络（Graph Neural Network, GNN），虽能直接从分子拓扑中学习，但常作为“黑箱”运行，缺乏可解释性。因此，需要一种可解释、可重复的预测框架，以弥合统计学习与化学直觉之间的鸿沟。论文发表在《Journal of Chemical Information and Modeling》。

研究人员开发了Odor-Sight 1.0，一个开源的基于GNN的网络平台，用于气味分子与无气味分子的二元分类。在来自OlfactionBase数据库的4,201个化合物（经严格清洗）上训练，优化后的GNN在15次重复分层分割中达到平衡准确率（Balanced Accuracy, BACC）0.89±0.011、马修斯相关系数（Matthews Correlation Coefficient, MCC）0.75±0.022，优于经典机器学习模型（随机森林、支持向量机、XGBoost），且唯一支持键级可解释性和基于自身表示的应用域（Applicability Domain, AD）。平台集成EdgeSHAPer算法以突出关键分子子结构，并实现基于嵌入的AD框架评估预测可靠性。通过微服务架构实现高通量分析。案例研究显示模型能准确将预测定位到预期气味基团（osmophore）。与文献平台Odorify比较，Odor-Sight在BACC、MCC等指标上更优。该平台为香精香料设计提供了透明、可重复的工具。

主要关键技术方法：数据来源为OlfactionBase数据库，经严格清洗（去盐、去混合物、去重复、去矛盾等）得到4,201个化合物。分子表示为图，节点特征包括原子类型、电荷、杂化、芳香性等，边特征包括键型、立体化学等，并加入四个全局分子描述符（分子量、Log_P、LabuteASA、MolMR）。QSAR建模使用GNN（PyTorch Geometric实现），超参数优化采用贝叶斯优化（Optuna），评估使用分层5折交叉验证和外部测试集（420个化合物）。可解释性采用EdgeSHAPer计算键级Shapley值。应用域基于模型嵌入的原子级表示（消息传递层3），通过最近邻新颖性得分定义。系统架构为四层微服务（用户层、网关层、消息代理、AI工作层），支持异步处理。

**建模（Modeling）**：通过15次重复分层分割，GNN模型在外部测试集上达到BACC 0.89±0.011、MCC 0.75±0.022、F1得分0.93±0.009，ROC-AUC 0.950±0.008，PR-AUC 0.98±0.006。与经典模型（RF、SVM、XGBoost）比较，GNN在所有指标上均值最高，但与XGBoost差异不显著。尽管经典模型在总体指标上可比，GNN提供键级可解释性和基于自身表示的应用域，这是指纹模型无法实现的。

**可用性（Usability）**：平台设计为直观交互，无需安装或编程。用户可通过SMILES、2D化学素描器或批量文件上传提交分子。系统自动标准化分子（去盐、保留最大有机片段、规范互变异构体），返回二元预测和置信度分数。用户数据不存储，结果仅通过SMILES的SHA-256哈希缓存7天。输出包括三个可视化图像：积极相关集、最小Top-K集和解释热力图，红色表示支持气味预测，蓝色表示支持无气味预测。

**应用域（Applicability Domain）**：基于OECD指南建立AD，在外部测试集上验证。p95规则接受380/420个化合物（覆盖90.5%），域内错误率9.21%，域外错误率15.0%，错误检测AUC为0.738。在最终池化层，同一原子级信号降至随机水平（AUC 0.51），表明结构信息存在于中间层表示。六个典型气味化合物均在域内，而两个结构遥远化合物（谷胱甘肽、西地那非）标记为域外。注意训练数据以化妆品和香料化学品为主，因此域外预测应谨慎解读。

**案例研究：可解释的气味分类（Case Study: Interpretable Odorant Classification）**：对六种气味化合物和一种边界无气味化合物进行案例研究。薄荷醇乳酸酯（预测置信度97.94%），EdgeSHAPer将酯基（C(═O)O）识别为主要结构决定因素。壬烷-1-硫醇的巯基（?SH）被正确定位为气味基团。香叶醇的羟基（?OH）和相邻双键被突出。柠檬烯（无氧或硫）的环外双键被正确识别为关键结构。对单薄荷醇琥珀酸酯（预测置信度69.38%），热力图显示分散的负贡献，反映其物理化学冲突（大体积、强氢键），导致接近决策边界。

**基准测试与比较分析（Benchmarking and Comparative Analysis）**：使用相同外部测试集与Odorify平台比较。Odor-Sight达到BACC 0.886、MCC 0.745、Precision 0.950、Recall 0.904、F1 0.926，优于Odorify的BACC 0.693、MCC 0.527、Precision 0.819、Recall 0.984、F1 0.894。MCC和BACC的显著提升表明Odor-Sight在类别不平衡下更有效，且其键级可解释性（EdgeSHAPer）比Odorify的基于特征的相关性传播更精细。

讨论部分总结：研究人员承认将人类嗅觉感知的多面性简化为二元分类是必要的建模简化，无法完全捕捉浓度依赖性感知和遗传/环境因素导致的个体差异。此外，无气味子集（600多个化合物）仍小于气味子集，且以化妆品和香料化学品为主，可能不泛化到工业化学品等空间。未来优先扩展至嗅觉受体（Olfactory Receptor, OR）映射和气味-OR相互作用分析。结论翻译：Odor-Sight 1.0平台提供了一个可访问且可解释的计算解决方案，用于区分气味分子与无气味分子。通过集成优化的GNN、以键为中心的可解释人工智能（EdgeSHAPer）和基于嵌入的应用域，该平台在非平衡气味数据集上展示了强大的预测性能，同时提供了模型预测的结构洞察。此外，直观的网页界面无需编程专业知识，使研究人员和行业专业人士能够轻松部署，支持单分子和批处理。可解释性和应用域评估为用户提供了解读预测和评估其在模拟化学空间内可靠性的工具。最终，Odor-Sight作为一个透明、可靠的开源资源，可加速候选筛选并优化香精香料设计。