纤维蛋白原α链与非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应相关：一项多队列发现与验证研究

《Journal of Translational Medicine》：Fibrinogen alpha chain is associated with response to immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: a multi-cohort discovery and validation study

　　

摘要

背景

免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中已取得良好疗效，但目前用于预测临床反应的可靠生物标志物仍然有限。本研究旨在识别并验证一种具有临床实用价值的生物标志物，该标志物能够反映新抗原驱动的免疫原性，并与免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的疗效相关。

方法

我们开展了一项多阶段研究，结合无偏发现、临床验证以及初步的机制探索。通过对28例前瞻性非小细胞肺癌患者的多组学分析，整合基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，最终将纤维蛋白原α链确定为最佳候选标志物。随后在93例接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者作为训练组，以及78例作为独立验证组，通过定量免疫组化方法对FGA进行检测。多重免疫荧光技术用于分析与FGA相关的免疫生物学特征，而体外转录组学分析则用于研究FGA暴露所引发的转录程序变化。

结果

FGA的表达与肿瘤新抗原的表达呈正相关（r=0.618，p<0.001）。在训练组中，FGA水平较高与显著延长的无进展生存期相关（中位无进展生存期：25.8个月对比5.2个月；调整后风险比=0.44，p=0.003），同时客观缓解率也更高（50.0%对比30.8%）。这些结论在独立验证组中也得到了证实（中位无进展生存期：38.0个月对比14.4个月；调整后风险比=0.42，p=0.017）。进一步分析显示，在PD-L1高表达的肿瘤中FGA水平也较高，且在考虑PD-L1状态后，无进展生存期仍有延长趋势，不过这些结果还需在更大规模的队列中得到验证。多重免疫荧光分析表明，FGA含量较高的区域中CD4?、CD8?和CD16a?细胞的密度显著更高（所有指标的p值均小于0.01）。在肺上叶鳞状细胞癌和肺腺癌中都观察到了两种不同的空间分布模式：模式一表现为免疫细胞直接浸润到FGA富集区域，免疫细胞与肿瘤的接触更为紧密（p<0.01）；而模式二则为免疫细胞聚集在FGA形成的肿瘤巢内，且主要积聚在肿瘤侧。转录组学分析显示，FGA暴露会引发肺上叶鳞状细胞癌和肺腺癌细胞系的免疫激活，而在肺腺癌细胞系中还会导致额外的代谢重编程。

结论

通过免疫组化方法检测FGA水平，可作为一种具有临床实用价值的生物标志物，有助于改善接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的预后。初步的机制研究提示，FGA与免疫活性较高但受组织类型影响的肿瘤微环境相关。