siRNA介导的错配修复功能破坏与奥沙利铂协同作用，可恢复微卫星稳定的结直肠癌中的免疫监视功能

《Molecular Cancer》：siRNA-mediated mismatch repair disruption synergizes with oxaliplatin to restore immune surveillance in microsatellite-stable colorectal cancer

　　

摘要

功能性错配修复/微卫星稳定的结直肠癌（pMMR/MSS CRC）占临床病例的大多数，这类癌症的肿瘤突变负荷较低，对免疫检查点阻断治疗的反应也很弱。研究表明，破坏MMR系统可使pMMR/MSS CRC重新对免疫监视产生反应；但目前尚无直接的MMR抑制剂。在此，我们通过开发小干扰RNA脂质纳米颗粒（siMMR@LNPs）来填补这一空白，这类纳米颗粒能够沉默包括MLH1、MSH2和MSH6在内的关键MMR基因，在pMMR/MSS CRC的皮下及肝转移肿瘤模型中实现了70%以上的基因沉默效果。将siMMR@LNPs与奥沙利铂结合使用的策略显著增加了肿瘤的突变负荷，进而扩大了pMMR/MSS CRC中由肿瘤突变产生的新抗原肽库，同时促进了CD8⁺ T细胞的浸润与活化。这种联合疗法在皮下及肝转移的小鼠模型中均能有效抑制pMMR/MSS CRC的进展，有望为那些对免疫疗法无反应的pMMR/MSS CRC患者恢复免疫监视功能。这一方法或许能为开发针对pMMR/MSS CRC的有效免疫疗法提供可行途径。