镉暴露会引发APP的功能转换，进而导致关节退化

《Molecular Medicine》：Cadmium exposure triggers a functional switch of APP to drive joint degeneration

　　

摘要

背景

镉是一种普遍存在的环境重金属，与多种慢性疾病相关；然而，它在骨关节炎发病机制中的具体作用及潜在分子机制仍不明确。

方法

我们利用NHANES数据库（2001–2018年）进行了横断面分析，以研究血液中镉浓度与骨关节炎风险之间的关联。通过网络毒理学和机器学习算法整合CTD与GEO数据库，确定了关键靶点。单细胞RNA测序用于确定这些靶点的细胞定位及其动态变化。通过药物-靶点孟德尔随机化分析进一步验证因果关系。此外，还通过分子对接、100纳秒分子动力学模拟，以及一个包含180名骨关节炎患者和400名颈椎病患者作为对照组的独立回顾性临床队列进行验证，评估了外周血中的炎症标志物。

结果

横断面分析显示，血液中镉浓度与骨关节炎患病率之间存在显著正相关关系，且呈明显的剂量-反应关系（每对数单位的比值比为1.64，P值小于0.001）。多组学整合分析表明，淀粉样前体蛋白是镉相关的关键枢纽基因。单细胞RNA测序结果显示，APP在纤维软骨细胞中过度表达，且在骨关节炎相关的软骨细胞亚群中也有所上调。虽然孟德尔随机化分析表明APP具有预防骨关节炎的潜在保护作用，但镉诱导的炎症环境会破坏这一生理功能，异常的APP处理可能促使软骨基质降解。回顾性临床验证进一步发现，骨关节炎患者存在全身性免疫失调，白细胞、单核细胞、SII和NLR等炎症标志物的诊断性能良好（AUC大于0.9），从而为APP相关的免疫-炎症轴在骨关节炎中的作用提供了临床依据。此外，分子动力学模拟显示NAC与APP之间可能存在结合作用，但亲和力较低，这一初步结构信息需要进一步实验验证。

结论

本研究系统阐述了镉暴露通过APP介导的免疫-炎症轴推动骨关节炎进展的分子机制。这些发现为高风险环境重金属暴露人群的早期筛查和针对性治疗策略提供了新的理论框架。

图形摘要

流行病学、多组学和分子生物学分析共同表明，镉暴露可通过APP介导的免疫-炎症轴促进骨关节炎的发展。镉相关的分子变化表明，APP是位于骨关节炎相关软骨细胞中的关键枢纽基因，与单核细胞/巨噬细胞的活化以及关节微环境的重塑有关。遗传学证据、计算结构分析以及临床验证进一步支持APP和系统性炎症特征在骨关节炎中的作用。本研究为环境重金属引起的关节退变以及早期风险评估和针对性干预策略提供了重要见解。

背景

镉是一种普遍存在的环境重金属，与多种慢性疾病相关；然而，它在骨关节炎发病机制中的具体作用及潜在分子机制仍不明确。

方法

我们利用NHANES数据库（2001–2018年）进行了横断面分析，以研究血液中镉浓度与骨关节炎风险之间的关联。通过网络毒理学和机器学习算法整合CTD与GEO数据库，确定了关键靶点。单细胞RNA测序用于确定这些靶点的细胞定位及其动态变化。通过药物-靶点孟德尔随机化分析进一步验证因果关系。此外，还通过分子对接、100纳秒分子动力学模拟，以及一个包含180名骨关节炎患者和400名颈椎病患者作为对照组的独立回顾性临床队列进行验证，评估了外周血中的炎症标志物。

结果

横断面分析显示，血液中镉浓度与骨关节炎患病率之间存在显著正相关关系，且呈明显的剂量-反应关系（每对数单位的比值比为1.64，P值小于0.001）。多组学整合分析表明，淀粉样前体蛋白是镉相关的关键枢纽基因。单细胞RNA测序结果显示，APP在纤维软骨细胞中过度表达，且在骨关节炎相关的软骨细胞亚群中也有所上调。虽然孟德尔随机化分析表明APP具有预防骨关节炎的潜在保护作用，但镉诱导的炎症环境会破坏这一生理功能，异常的APP处理可能促使软骨基质降解。回顾性临床验证进一步发现，骨关节炎患者存在全身性免疫失调，白细胞、单核细胞、SII和NLR等炎症标志物的诊断性能良好（AUC大于0.9），从而为APP相关的免疫-炎症轴在骨关节炎中的作用提供了临床依据。此外，分子动力学模拟显示NAC与APP之间可能存在结合作用，但亲和力较低，这一初步结构信息需要进一步实验验证。

结论

本研究系统阐述了镉暴露通过APP介导的免疫-炎症轴推动骨关节炎进展的分子机制。这些发现为高风险环境重金属暴露人群的早期筛查和针对性治疗策略提供了新的理论框架。

图形摘要

流行病学、多组学和分子生物学分析共同表明，镉暴露可通过APP介导的免疫-炎症轴促进骨关节炎的发展。镉相关的分子变化表明，APP是位于骨关节炎相关软骨细胞中的关键枢纽基因，与单核细胞/巨噬细胞的活化以及关节微环境的重塑有关。遗传学证据、计算结构分析以及临床验证进一步支持APP和系统性炎症特征在骨关节炎中的作用。本研究为环境重金属引起的关节退变以及早期风险评估和针对性干预策略提供了重要见解。