在急性缺血性中风后，TREM2通过AKT-PFKFB2介导的糖酵解重编程，调控单核细胞衍生的巨噬细胞对凋亡神经元的持续吞噬作用

《Cell Communication and Signaling》：TREM2 regulates continual efferocytosis of apoptotic neurons by monocyte-derived macrophages via AKT-PFKFB2-mediated glycolytic reprogramming after acute ischemic stroke

　　

摘要

背景

高效清除凋亡神经元对于减轻急性缺血性中风后的继发性损伤至关重要。虽然单核细胞来源的巨噬细胞会迅速渗入缺血脑组织并上调髓系细胞上表达的触发受体2（TREM2）的水平，但TREM2是否以及如何调控这些浸润巨噬细胞的修复功能仍不清楚。

方法

分析了急性缺血性中风患者的血清可溶性TREM2水平及单核细胞中的TREM2表达情况。在鼠模型中，通过大脑中动脉闭塞/再通术引发缺血性中风。利用流式细胞术、CCR2-GFP追踪、免疫荧光技术以及过表达TREM2的骨髓单核细胞来源巨噬细胞的过继转移，对浸润的TREM2⁺巨噬细胞进行了特征分析。同时通过单细胞RNA测序、代谢组学和功能实验来研究吞噬作用及其代谢调控机制。此外，还使用经TREM2激动剂抗体AL002c处理的人类单核细胞来源巨噬细胞进行验证。

结果

急性缺血性中风患者的血清sTREM2水平升高，这一水平与入院时的美国国立卫生研究院中风评分以及90天时的改良Rankin评分呈正相关。与此同时，循环单核细胞中的TREM2表达也有所增加。在鼠模型中，浸润的CCR2⁺巨噬细胞表现出TREM2显著上调，而髓系TREM2缺乏会加重脑损伤和神经功能障碍，过表达TREM2的骨髓单核细胞来源巨噬细胞的过继转移则可部分逆转这些病理变化。从机制上看，在骨髓单核细胞来源巨噬细胞中，TREM2通过SYK依赖性的AKT–PFKFB2介导的吞噬后糖酵解重编程，促进持续的吞噬作用而非一次性吞噬，其特点为乳酸含量增加以及MERTK和LRP1基因表达持续存在。值得注意的是，AKT信号通路参与了TREM2调控的凋亡神经元清除、神经炎症、梗死体积及神经功能恢复过程。在人类单核细胞来源巨噬细胞中，AL002c能够重现TREM2依赖的信号通路，并促进具有促消退作用的吞噬表型。

结论

TREM2通过SYK依赖性的AKT-PFKFB2介导的糖酵解重编程，促进巨噬细胞对凋亡神经元的持续吞噬，从而有助于中风后的修复过程。因此，TREM2⁺巨噬细胞被视为重要的修复细胞群，也是治疗急性缺血性中风的潜在靶点。

图形摘要