综述：靶向TTK信号轴：染色体不稳定性与肿瘤适应性

《Cell Communication and Signaling》：Targeting TTK signaling axis: chromosomal instability to tumor fitness

　　

摘要

苏氨酸酪氨酸激酶（TTK），也被称为单极纺锤体1（Mps1），是纺锤体组装检查点（SAC）的核心调节因子，该检查点可确保有丝分裂过程中染色体的准确分离。虽然其在维持基因组稳定性方面的作用已得到充分证实，但最新研究表明，在多种癌症中TTK常常过度表达，它在染色体不稳定性升高的情况下有助于肿瘤细胞的存活。这一矛盾现象凸显了TTK的双重角色：既是维持有丝分裂准确性的守护者，又是促进肿瘤适应能力的因素。近期研究显示，通过药物抑制TTK可加剧染色体错误分离，从而引发有丝分裂灾难，进而选择性地靶向癌细胞。已有几种小分子TTK抑制剂进入临床评估阶段，尤其用于与化疗药物和放疗联合使用。然而，治疗效果仍存在差异，而且在不同癌症类型中肿瘤对TTK的依赖机制尚不完全清楚。本综述总结了目前关于TTK功能的认识，除了其传统的SAC功能外，还重点探讨了它在DNA损伤反应、上皮-间质转化以及致癌信号通路中的作用。此外，综述还指出了一些尚未解决的关键问题，包括动粒相关功能与非动粒相关功能的区别，以及维持检查点功能所需的TTK活性阈值。最后，本文总结了当前在针对TTK的药物研发方面的进展、与治疗选择性和耐药性相关的挑战，以及合理的联合疗法和基于生物标志物的治疗策略。解决这些挑战对于将TTK的相关生物学知识转化为有效的治疗手段，以及充分发挥其在精准肿瘤学中的潜力至关重要。