综述：在神经退行性疾病中，死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）信号通路处于凋亡、自噬及转录后级联反应的交叉点上

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Death-Associated Protein Kinase 1 (DAPK1) Signalling at the Crossroads of Apoptosis, Autophagy, and Post-transcriptional Cascades in Neurodegenerative Diseases

　　

摘要

死亡相关蛋白激酶1是一种依赖Ca2+/钙调蛋白的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它通过多种微小RNA调控各种细胞过程和功能，包括细胞凋亡、自噬以及转录后过程。越来越多的证据表明，DAPK1水平异常升高可能会通过兴奋性毒性、神经炎症和蛋白质聚集等多种病理过程的相互作用，导致神经元损伤和神经退行性变。DAPK1可通过NMDA受体介导的兴奋性毒性、tau蛋白和α-突触核蛋白过度磷酸化、细胞凋亡信号传导、自噬功能紊乱以及突触丢失等机制推动疾病进展。本综述概述了DAPK1的结构特征、调控机制及其在神经退行性疾病相关细胞过程中的作用。同时探讨了调控DAPK1活性的复杂转录、转录后及翻译后机制，包括转录因子、微小RNA、磷酸化事件以及蛋白质降解途径的调控作用。特别强调了DAPK1在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、糖尿病性脑病、创伤性脑损伤以及脑缺血性中风等慢性与急性神经退行性疾病中的作用。最后，本文还回顾了基于调节DAPK1活性的现有治疗策略，如激酶抑制剂、竞争性肽类以及基因调控方法，并分析了目标选择性、血脑屏障穿透性以及临床应用等方面存在的挑战。总体而言，本综述强调了DAPK1作为靶点的治疗潜力，并探讨了未来在神经退行性疾病领域开发针对该靶点的疾病修饰干预措施的可行方向。

图形摘要

该图形摘要展示了DAPK1在神经退行性疾病中的核心作用。DAPK1整合了细胞凋亡、自噬以及转录后通路，进而促进tau蛋白病变、α-突触核蛋白聚集以及由兴奋性毒性引发的神经元死亡。

死亡相关蛋白激酶1是一种依赖Ca2+/钙调蛋白的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它通过多种微小RNA调控各种细胞过程和功能，包括细胞凋亡、自噬以及转录后过程。越来越多的证据表明，DAPK1水平异常升高可能会通过兴奋性毒性、神经炎症和蛋白质聚集等多种病理过程的相互作用，导致神经元损伤和神经退行性变。DAPK1可通过NMDA受体介导的兴奋性毒性、tau蛋白和α-突触核蛋白过度磷酸化、细胞凋亡信号传导、自噬功能紊乱以及突触丢失等机制推动疾病进展。本综述概述了DAPK1的结构特征、调控机制及其在神经退行性疾病相关细胞过程中的作用。同时探讨了调控DAPK1活性的复杂转录、转录后及翻译后机制，包括转录因子、微小RNA、磷酸化事件以及蛋白质降解途径的调控作用。特别强调了DAPK1在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、糖尿病性脑病、创伤性脑损伤以及脑缺血性中风等慢性与急性神经退行性疾病中的作用。最后，本文还回顾了基于调节DAPK1活性的现有治疗策略，如激酶抑制剂、竞争性肽类以及基因调控方法，并分析了目标选择性、血脑屏障穿透性以及临床应用等方面存在的挑战。总体而言，本综述强调了DAPK1作为靶点的治疗潜力，并探讨了未来在神经退行性疾病领域开发针对该靶点的疾病修饰干预措施的可行方向。

图形摘要

该图形摘要展示了DAPK1在神经退行性疾病中的核心作用。DAPK1整合了细胞凋亡、自噬以及转录后通路，进而促进tau蛋白病变、α-突触核蛋白聚集以及由兴奋性毒性引发的神经元死亡。