《Journal of Racial and Ethnic Health Disparities》：Early-Onset Colorectal Cancer in Neglected Populations: Would South Africa's Strategies Improve Screening, Management, and Genetic Insights Worldwide?
编辑推荐：
遗传性结直肠癌（CRC）被公认为日益严重的全球公共卫生问题，但在种族少数群体、原住民和/或研究不足的人群中仍被忽视。本研究旨在评估这些被忽视群体中遗传性和早发性CRC的当前遗传学和分子学研究进展。研究人员对2018年至2024年发表的文献进行了全面综述，以描述
遗传性结直肠癌（CRC）被公认为日益严重的全球公共卫生问题，但在种族少数群体、原住民和/或研究不足的人群中仍被忽视。本研究旨在评估这些被忽视群体中遗传性和早发性CRC的当前遗传学和分子学研究进展。研究人员对2018年至2024年发表的文献进行了全面综述，以描述全球不同服务不足人群的CRC筛查、诊断和管理特征。研究结果表明，尽管与林奇综合征（Lynch syndrome）相关的分子特征在不同群体中基本一致，但与研究充分的人群相比，早发性CRC的表现存在显著差异。这些观察结果表明，被忽视人群具有独特的遗传图谱，可推进对CRC发病机制的理解，并为其他遗传性疾病的更广泛遗传学研究提供信息。此外，研究人员批判性地评估了为南非原住民群体制定的策略在全球范围内实施的可行性。结论认为，统一且区域特异性的方法对于加强早期诊断、改善干预措施，并最终在遗传性CRC管理方面促进更公平的全球健康格局至关重要。
**绪论**
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。约30%的CRC病例具有遗传成分，其中林奇综合征（LS）是最常见的遗传性综合征，由错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM）缺陷引起。遗传研究和诊断在CRC管理中至关重要，但在许多发展中地区及少数族裔和原住民群体中，遗传性CRC研究、基因检测和临床筛查仍十分有限，导致疾病确认和相关公共卫生干预存在重大空白。南非的研究证据显示，原住民非洲人群被排除在CRC研究之外，挑战了有效的医疗保健规划。针对南非原住民人群的基因筛查新数据表明，这些研究不足的群体可能携带独特遗传变异，可为当地相关筛查和管理策略提供信息。全球范围内，大多数基因组研究仍集中于高收入国家的充分表征人群，对非洲血统人群的代表性不足，限制了全球“致病基因组”的理解。本综述旨在提供全球范围内代表性不足人群的遗传性CRC概况，识别研究空白，并评估南非本地策略（如建立癌症生物库、风险评分模型、外展监测和区域特异性基因筛查）如何为全球其他服务不足人群提供借鉴。
**方法**
研究人员将“少数群体”定义为社会/经济或政治边缘化群体；“原住民”为具有独特文化身份的原始居民；“研究不足人群”为在CRC基因组或临床研究中代表性不足的群体，包括但不限于少数群体和原住民社区。通过PubMed/Medline、Scopus和Web of Science数据库，使用多个关键词（包括“研究不足”、“边缘化”、“少数族裔”、“原住民”、“低收入和中等收入国家”及具体族裔名称）检索2018至2024年发表的文献。两位作者独立筛选标题和摘要，主要作者评估全文，所有作者共同讨论纳入研究的最终名单。纳入标准：检查族裔或种族上被忽视、原住民或少数群体中CRC检测和筛查的研究，或通过相关统计强调此类研究必要性的文献。排除标准：聚焦CRC治疗或并发症（如COVID-19相关）的研究，以及2018年前发表且未被后续研究取代的文献。数据提取包括作者、标题、发表年份、研究地点、研究类型、参与者人口统计、主要发现、背景信息和结论。
**结果**
**总体发现**
经筛选，最终纳入30篇最具影响力的文献。最有信息量的研究来自美国，关注其种族和族裔少数群体，包括非裔美国人、美洲印第安人、西班牙裔/拉丁裔、澳大利亚原住民、加拿大原住民、中东和北非阿拉伯人及东非、西非和南部非洲人。约50%的研究与遗传学研究相关，其余关注风险因素、CRC发病率和生存率。非洲的研究主要来自南部非洲，涵盖流行病学调查、统计分析、分子图谱评估及分子筛查和管理。
**不同人群中的遗传性CRC**
美国研究显示，美洲印第安人和阿拉斯加原住民的CRC发病率比白人高43%，死亡率高42%，主要归因于诊断延迟。Dharwadkar等人发现，西班牙裔和非西班牙裔黑人患者接受遗传咨询和种系检测的转诊率较低，西班牙裔患者中错配修复缺陷（dMMR）的患病率更高，MLH1突变在西班牙裔中尤为常见，近90%的不确定意义变异（VUS）在非白人患者中鉴定。Hein等人首次对西班牙裔早发性CRC（eoCRC）进行基因组分析，发现氧化磷酸化通路基因在西班牙裔患者中上调；非裔美国人患者表现出超过400个差异表达基因，包括此前未与CRC关联的基因（如SOX30、TRPM3、RNF38）。在波多黎各西班牙裔CRC患者中，dMMR癌症以MLH1/PMS2表达缺失为主，与非西班牙裔人群不同。风险因素方面，非裔美国人患者提供家族史的可能性较低，而西班牙裔/拉丁裔患者更倾向于接受基因检测结果。加拿大研究显示，原住民和亚洲人群在遗传性癌症（包括LS）的基因检测中代表性不足，欧洲人群过高代表。澳大利亚研究主要报告原住民人群缺乏CRC和eoCRC数据，并提出了改善筛查参与的策略，如健康区域计划对国家肠癌筛查计划（NBCSP）的影响，以及通过降低风险因素、加强筛查、早期检测和治疗来缩小差距。中东和北非一项12国研究发现LS管理欠佳，许多患者因资源有限和医疗基础设施不足而未被诊断，近一半国家缺乏LS资金，免疫组化和微卫星不稳定性（MSI）检测仅在部分国家可用。在阿拉伯人群中，超过30%的CRC病例在50岁以下确诊，eoCRC病例中MSH6缺失更常见。中国对维吾尔族人群的研究显示，维吾尔族CRC患者发病年龄更年轻，组织病理学特征更具侵袭性，预后更差。
**非洲人群的CRC研究**
尼日利亚的一项研究发现，年轻尼日利亚患者的MSI率较高，且更可能表现为直肠肿瘤，提示西非存在独特的CRC生物学特征。乌干达的研究显示，40%的CRC患者年龄在40岁以下，家族史是重要风险因素，LS发病率与南部非洲相当。埃塞俄比亚的研究识别出散发性CRC的病因，包括APC和KRAS突变、MMR通路改变及BRAF V600E突变，但临床管理资源有限。南部非洲的系统综述显示，1年、3年和5年生存率分别为74%、36%和28%，尽管CRC发病率低于高收入国家，但死亡率过高，可能与诊断阶段晚、治疗延迟和合并症有关。津巴布韦的研究发现，22%的患者在40岁前确诊，LS患病率约3%，肿瘤以左侧为主，部分患者有强家族史但未发现致病性变异，提示其他生物学因素参与。南非方面，McCabe等人报告原住民非洲患者主要通过传统筛查发现左侧CRC；Holla等人通过MMR基因免疫组化检测揭示了eoCRC的分子特征，提示年轻患者（中位年龄35岁）可能携带不同于dMMR的遗传改变；Chambuso等人引入了一种多学科团队评分模型，以改善资源有限环境中遗传性癌症的确认，该模型可推广至全球应用。最近一项在南非原住民非洲患者中进行的多基因面板筛查显示，已知CRC基因的致病性/可能致病性变异率较高，强调了开展更大规模研究以确认这些发现并阐明潜在疾病机制的必要性。
**文献综述中的空白与局限性**
- **研究不足人群在CRC基因组研究中的代表性有限**：大多数CRC基因组研究在欧洲和亚洲人群中进行，导致原住民非洲和少数群体代表性不足，限制了独特致病性突变的识别，影响风险评估、靶向干预及全球遗传数据库的纳入。非洲的遗传多样性在国际基因组库中呈现不足，导致风险评估不准确、遗传咨询困难。
- **CRC风险中遗传-环境相互作用研究有限**：环境、饮食和社会经济因素如何与遗传易感性相互作用以影响被忽视人群CRC发病率的知识空白严重。地理隔离、系统性种族主义和社会经济差异限制了原住民的筛查和基因检测，非洲内部缺乏CRC发病率、生存率和分子亚型数据，阻碍了区域特异性公共卫生干预。
- **缺乏非结肠镜诊断生物标志物的研究**：非洲CRC筛查主要依赖结肠镜，但费用高、在农村地区不可及，且难以检测早期肿瘤变化。液体活检、全血转录组学和细胞游离RNA分析等非侵入性方法在非洲人群中研究不足。
- **对非洲CRC肿瘤突变负荷（TMB）和MSI的理解不完整**：TMB和MSI状态对预测免疫检查点抑制剂反应、CRC预后和治疗选择至关重要，但在非洲人群中因肿瘤测序数据有限、缺乏大规模前瞻性研究而尚未充分表征。
- **LS器官特异性癌症易感性的知识空白**：LS主要影响结肠、子宫内膜和胃，但并非所有MMR缺陷组织都发展为肿瘤。关于为什么某些器官更易发生恶性肿瘤、组织特异性免疫监视如何影响癌症易感性以及肿瘤微环境的作用，研究有限。
- **南非缺乏大规模人群为基础的CRC研究**：大多数非洲CRC研究为医院为基础的回顾性研究，存在选择偏倚。缺乏针对南非原住民人群遗传和环境风险因素的前瞻性队列研究，需要建立中央生物库以促进长期基因组和转录组研究。
**比较分析与策略干预**
基于对选定研究结果的综合，本综述归纳了成功遗传性CRC预防项目的四个关键支柱：
1. **国家癌症登记**：建立全面的国家癌症登记对于量化CRC负担、监测不同族裔和地区的趋势、支持靶向研究、筛查和干预项目至关重要。
2. **环境风险因素分析**：需要更多研究来识别和量化环境暴露（如致癌物、饮食影响、微生物组相互作用），并理解这些暴露如何调节遗传性CRC风险，以设计有效的公共卫生干预。
3. **家族风险与基因筛查**：高风险家庭获得基因检测和咨询服务的机会不足，迫切需要为南非人群扩展低成本基因筛查项目，并将基因筛查纳入公共卫生体系以实现早期检测和预防。
4. **意识与早期诊断**：公共意识宣传活动在鼓励高风险个体接受基因检测、提高原住民社区健康素养、解决对医学研究的历史不信任方面发挥关键作用，教育倡议必须具有文化敏感性和社区驱动性。
**讨论**
本综述强调了不同人群在将遗传性CRC研究转化为有效筛查和管理策略方面面临的重大挑战。尽管基因组研究取得了显著进展，但研究不足人群（特别是原住民和族裔少数群体）的代表性仍存在关键空白。缺乏全面的基因组数据限制了准确的风险评估、早期检测和针对这些人群的精准医学策略开发。分析突出显示了这些差异如何塑造CRC筛查、疾病管理和基因检测方法，特别关注南非及其在其他环境中适应应用的潜力。
**加强南非的CRC筛查与基因检测**：解决基因组数据差距需要有针对性的努力来建设支持遗传研究和公平医疗保健获取的基础设施。南非提出的策略——包括为不同族裔群体建立癌症生物库和开发遗传性CRC确认评分模型——将显著加强国家癌症登记记录。该评分模型旨在通过优先考虑高遗传风险个体、减少不必要检测并简化CRC诊断路径来增强成本效益。偏远地区的外展项目对于改善CRC筛查和遗传咨询服务至关重要，特别是对于可能受益于快速基因检测的eoCRC患者。社区为基础的倡议可以提高意识、减少医疗保健获取障碍并促进早期干预。将遗传咨询整合到初级保健服务中有助于减轻对基因检测的误解、解决文化和社会经济障碍，并促进高风险个体做出知情决策。
**扩大代表性不足人群的基因组研究**：当前的多基因面板可能无法充分捕捉族裔/遗传多样性人群中的遗传性CRC风险，导致变异错误分类和早期干预机会错失。将遗传研究扩展到已建立的欧洲和亚洲人群之外，对于识别新的疾病机制、致病性变异和祖先特异性风险因素至关重要。多基因面板筛查工作已在原住民非洲人群中揭示了独特突变，强调了全外显子组测序和转录组学方法用于发现更多见解的重要性。未来研究应纳入全基因组测序和功能研究，以验证新变异并评估其在CRC发病机制中的临床意义。此外，研究遗传与环境风险因素之间的相互作用仍是一个关键研究空白，包括生活方式、饮食、微生物组组成和全身炎症如何与遗传易感性相互作用。评估这些人群中的MSI和TMB可以完善靶向治疗策略，并识别可能受益于免疫治疗的患者。
**应对变异分类和精准医学中的挑战**：研究不足人群的基因组数据有限导致VUS的高患病率，对基因筛查和临床决策构成重大挑战。由于参考数据集不足导致的致病性变异错误分类进一步加剧了精准医学中的差异。解决这一问题需要多方面方法，包括：扩展包含非洲和其他原住民遗传变异的精选基因组数据库，以改进变异解释和风险预测模型；开发基于多样化数据集的机器学习算法以增强VUS分类；促进全球数据共享倡议，确保公平获取基因组信息，同时尊重数据主权和社区参与相关的伦理考虑。尽管增加非洲基因组学资金至关重要，但仅资源分配是不够的。加强社区参与和建立对遗传研究的信任对于确保长期成功至关重要。南非的去殖民化政策为解决历史不公正、通过本地参与基因组研究促进公平医疗保健提供了独特机会。通过促进透明度、文化能力和伦理研究实践，这些举措可以弥合遗传性CRC研究中长期存在的差距，改善公共卫生结果。
**局限性**
本综述存在一些局限性：①欧洲国家对少数群体的研究主要聚焦于移民社区，而本综述排除了这些研究；②仅纳入英文同行评审研究，可能遗漏非英语相关文献；③其他较少为人知的少数群体也可能值得专门的CRC研究，但未发现相关出版物或足够数据，这可能源于搜索限制、语言限制或缺乏同行评审研究。
**结论**
本研究强调了少数族裔、原住民和研究不足人群在遗传性CRC筛查和遗传研究中的严重代表性不足，尽管他们在全球人口中占有很大比例。这一差距影响了当前CRC筛查、检测和管理策略——特别是在南非——并具有全球适用潜力。研究结果强调了需要系统性、人群特异性的基因筛查项目和更具包容性的基因组研究，以揭示遗传性CRC背后的多样化遗传机制。解决非洲和原住民人群中遗传性CRC研究的空白需要：①将基因组和转录组学研究扩展到包括不同族裔群体；②验证非侵入性生物标志物（如细胞游离DNA或RNA）用于早期CRC检测；③研究LS中的免疫系统差异以解释器官特异性癌症风险；④加强癌症登记和生物库建设以促进大规模研究；⑤开发可及的遗传咨询和筛查项目；⑥加强公共卫生宣传以提高CRC意识和早期干预。通过系统性地解决这些空白，南非可以在基因组驱动的CRC预防和管理中引领，为其他非洲国家树立先例。
