《Neurological Sciences》：Intractable hiccups as a brainstem red flag: demyelinating disorders with emphasis on neuromyelitis optica spectrum disorder and area postrema syndrome
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背景：持续性和顽固性呃逆可能提示脑干病理而非良性胃肠道原因。在炎症性脱髓鞘疾病中，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）常累及延髓背侧，特别是极后区（area postrema），即呃逆反射弧的关键结构。极后区综合征（APS）以无法解释的呃逆、恶心或呕吐持续≥48
背景：持续性和顽固性呃逆可能提示脑干病理而非良性胃肠道原因。在炎症性脱髓鞘疾病中，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）常累及延髓背侧，特别是极后区（area postrema），即呃逆反射弧的关键结构。极后区综合征（APS）以无法解释的呃逆、恶心或呕吐持续≥48小时为特征，是NMOSD的核心诊断特征。方法：研究人员使用PubMed、Scopus和Web of Science数据库，从建库至2026年1月进行了结构化叙述性文献综述。分析了与脱髓鞘疾病（包括NMOSD、多发性硬化症（MS）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD））相关的持续性或顽固性呃逆的研究，重点强调神经解剖学、免疫病理学和放射学相关性。结果：NMOSD是与顽固性呃逆相关的典型脱髓鞘疾病，原因是极后区的选择性星形胶质细胞损伤。APS可能先于视神经炎或脊髓炎出现，并可作为疾病的初始表现。多发性硬化症和MOGAD也可能累及脑干，但在病灶分布、免疫病理学和治疗意义方面存在差异。早期识别延髓背侧受累和抗体检测对于准确诊断和及时免疫治疗至关重要。结论：顽固性呃逆应被视为潜在的脑干红旗征症状。认识到其与NMOSD及相关脱髓鞘疾病的关联，有助于早期诊断、适当的免疫治疗和预防神经功能障碍。
**引言**
呃逆（singultus）被定义为膈肌和肋间肌不自主的重复性收缩，随后声门突然关闭，产生特征性声音。发作分为急性（<48小时）、持续性（>48小时）和顽固性（>1个月）。短暂性呃逆为良性且常见，但持续性形式需系统性评估。长期呃逆可能导致显著发病率，包括睡眠障碍、营养耗竭、呼吸肌疲劳，罕见情况下可致吸入性肺炎，强调了早期病因学调查的必要性。神经源性病因常被忽视。脑干病变——特别是延髓内病变——可破坏呃逆反射弧的抑制性控制。过去二十年，NMOSD因选择性累及极后区（area postrema）而成为顽固性呃逆最重要的炎症性病因。APS现被2015年国际专家组诊断标准确认为NMOSD的核心临床特征。近期更新进一步细化了NMOSD的诊断和治疗框架，强调早期抗体检测和识别核心临床特征（包括APS），即使在血清阴性病例中也是如此。流行病学分析表明，NMOSD仍为全球罕见疾病，患病率估计值因地理区域和种族而异，通常在0.5–10/10万人之间。这些数据凸显了早期识别持续性呃逆等前哨脑干症状的重要性。尽管APS与NMOSD的关系已被广泛描述，但既往综述主要聚焦于APS作为NMOSD的诊断标准。本综述特别强调持续性和顽固性呃逆作为早期脑干警告信号，并整合了关于MRI阴性APS表现、自主神经表现、炎症性模拟疾病及不断演变的治疗考虑的新证据。此外，提供了实用比较表格和面向临床医生的诊断算法，以促进常规神经科实践中的鉴别诊断。
**方法**
**检索策略与数据来源**
本综述采用具有系统元素的叙述性方法进行。在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中进行全面文献检索，时间从建库至2026年1月31日。主要检索在PubMed中使用标题/摘要字段限制以提高临床特异性，共获得64条记录。检索策略结合自由文本词和布尔运算符（AND/OR），包括：”hiccups” OR “singultus”；”area postrema syndrome”；”neuromyelitis optica” OR “NMOSD”；”aquaporin-4 antibody” OR “AQP4-IgG”；”myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)” OR “MOG antibody–associated disease (MOGAD)”；”brainstem demyelination”；”dorsal medulla”。等效关键词组合适用于Scopus和Web of Science。相关文章的参考文献列表被手动筛选，以识别数据库检索未捕获的其他合格研究。总体而言，在PubMed、Scopus和Web of Science中共识别148条记录。去除重复后，根据预先定义的资格标准筛选标题和摘要。随后评估全文文章，并通过手动审查参考文献列表识别额外相关研究。研究选择过程总结于图1。由于研究设计的异质性和病例报告及观察性研究的主导地位，未进行定量荟萃分析。与既往主要关注APS作为诊断标准的综述不同，本综述强调持续性呃逆作为前哨炎症性脑干信号，并整合了关于影像阴性APS和自主神经不稳定的新数据。
**资格标准**
符合以下一项或多项标准的研究合格：1. 原创临床研究（前瞻性或回顾性队列）；2. 描述与中枢脱髓鞘疾病相关的持续性或顽固性呃逆的病例系列或病例报告；3. 涉及NMOSD或MOGAD中APS的综述文章；4. 英文出版物。排除标准：仅关注呃逆的胃肠道、毒性或代谢性病因；无全文的会议摘要；缺乏足够临床、放射学或免疫学细节的研究。
**研究选择与数据提取**
根据预先定义的资格标准筛选标题和摘要的相关性。必要时检索并评估全文文章以确认纳入。以结构化方式提取数据。收集以下变量（如可用）：患者人口统计学；抗体状态（AQP4-IgG、MOG-IgG）；临床表现，包括singultus特征；MRI发现，特别是延髓背侧受累；治疗策略；临床结局和复发模式。鉴于研究设计的异质性（主要为病例报告、病例系列和小型观察性队列），未进行正式定量合成或荟萃分析。本综述纳入的关键研究及其临床特征、MRI发现、抗体状态和结果总结于表1。
**方法学考虑**
由于本综述综合了异质性证据，未系统应用正式的偏倚风险评估工具。然而，在解释过程中考虑了研究设计、样本量、同行评审状态和方法学清晰度。当可用时，对多中心队列和特征明确的免疫学研究给予更大的解释权重。本综述代表结构化叙述性综合，不遵循正式PRISMA指导的系统性综述框架。未进行前瞻性方案注册（如PROSPERO），因为未计划定量荟萃分析。
**呃逆反射的神经解剖学基础**
呃逆反射弧包括传入、中枢和传出组成部分。传入支包括来自迷走神经、膈神经和胸交感链（T6–T12）的感觉纤维。这些纤维将内脏和躯体输入传递至延髓中枢。中枢处理单元定位于延髓背外侧，包括孤束核、疑核、网状结构和邻近的呼吸模式发生器。来自下丘脑中枢和颈髓节段（C3–C5）的额外调节输入进一步支持自主神经和呼吸控制网络之间的整合。传出支主要由膈神经（C3–C5）、肋间神经和迷走神经的喉返支组成。影响延髓背侧抑制性回路的病变可能导致该反射的去抑制，产生持续性呃逆。功能性神经影像学和病变研究提示极后区和邻近的孤束核是关键整合中枢。
**NMOSD的免疫发病机制与极后区的选择性易损性**
NMOSD是一种由AQP4-IgG抗体介导的自身免疫性星形胶质细胞病，靶向星形胶质细胞水通道蛋白。AQP4在血管周围星形胶质细胞足突中高表达，并特别集中于室周器官如极后区。极后区缺乏功能性血脑屏障，允许循环中的AQP4-IgG直接结合星形胶质细胞。抗体结合激活补体，导致星形胶质细胞破坏、继发性脱髓鞘和神经元损伤。这种解剖学和免疫学易损性解释了为何顽固性恶心、呕吐和呃逆可能在视神经炎或脊髓炎之前数周至数月出现。
**极后区综合征（APS）**
**诊断标准**
2015年国际共识标准将APS定义为无法解释的恶心、呕吐或呃逆持续≥48小时，伴有延髓背侧病变。在AQP4-IgG阳性患者中，单一核心临床特征足以诊断NMOSD。
**流行病学**
APS发生率约为NMOSD患者的10–30%。在某些队列中，APS作为首发表现出现在高达12–15%的病例中。携带累及极后区的延髓背侧病变的患者与无此类病变的患者相比，顽固性恶心和呕吐的可能性显著增加。新兴队列数据表明，以APS作为NMOSD初始表现的患者可能表现出不同的复发模式。在近期多中心分析中，APS起病的NMOSD与随访前两年内后续视神经炎或纵向广泛性横贯性脊髓炎的显著风险相关。这些发现提示APS不应被视为良性或孤立的脑干事件，而应被视为潜在更致残复发的先兆。
**放射学特征**
MRI通常显示第四脑室底部延髓背侧的T2-FLAIR高信号。病变常为纵向，并可能呈现钆增强。与MS不同，NMOSD病变常连续延伸且位于中央。重要的是，早期MRI有时可能无明显异常，尽管存在活跃的延髓功能障碍。值得注意的是，高级影像学研究提示，轻微的延髓背侧炎症在常规MRI序列上可能放射学隐匿。已提出高分辨率成像和专用薄层脑干方案以提高疑似APS病例的检测灵敏度。2025年的一份报告描述了一名伴有APS和复发性晕厥的患者，其初始神经影像学未能显示明显的延髓背侧异常，而后续评估确认了AQP4-IgG阳性NMOSD。这些发现强调，在临床提示病例中，阴性早期影像学并不排除APS。然而，当前证据主要限于孤立病例报告和小型病例系列，MRI阴性APS的真实患病率和诊断意义仍不确定。
**临床重要性**
未能识别APS可能导致误诊为胃肠道疾病，延迟免疫治疗。早期高剂量静脉注射甲泼尼龙（IVMP）可减轻炎症性水肿，并常导致症状快速缓解。
**与多发性硬化症（MS）的鉴别**
MS的特征是免疫介导的脱髓鞘，>85%的病例脑脊液中存在寡克隆IgG带。MS中脑干受累可能发生，但通常表现为核间性眼肌麻痹或共济失调，而非孤立性呃逆。尽管MS可能发生脑干受累，但类似APS的选择性延髓背侧受累极为罕见。这种差异可能反映了不同的免疫病理学靶点。在NMOSD中，AQP4-IgG介导的星形胶质细胞病优先影响aquaporin-4高表达且血脑屏障完整性受损的区域，如极后区。相比之下，MS主要靶向少突胶质细胞，并表现出静脉周围炎症模式，特征性卵圆形、脑室周围斑块（”Dawson手指”）。延髓背侧并非MS的选择性易损区域，这可以解释孤立性持续性呃逆作为初始表现的相对罕见性。NMOSD病变对延髓背侧的偏好与呕吐反射回路的解剖学相关，这种分布模式在MS中很少观察到。MS病变呈卵圆形、脑室周围和周围分布。与NMOSD不同，MS病理主要靶向少突胶质细胞而非星形胶质细胞。重要的是，几种MS疾病修饰治疗（如干扰素-β）可能加重NMOSD，强调了正确诊断的必要性。尽管持续性呃逆经典地与NMOSD相关，但MS可能罕见地表现为类似APS的延髓背侧受累。近期证据强调了这一诊断陷阱。2025年的一份病例报告描述了一名年轻女性，表现为顽固性呃逆和延髓背侧T2高信号，在AQP4-IgG和MOG-IgG检测阴性后，最终根据2017年McDonald标准诊断为MS。这一观察结果强调，孤立的APS样表现并非NMOSD的特异性诊断标志，需要仔细的临床放射学和血清学相关性分析。
**与MOG抗体相关疾病（MOGAD）的比较**
MOGAD由抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的抗体定义。APS可能发生，但频率低于NMOSD。MOGAD中的脑干病变通常更弥漫，可能累及脑桥或小脑。与NMOSD不同，MOGAD中孤立的APS（无视神经炎或脊髓炎）罕见。相比之下，NMOSD中APS可能作为孤立性发作出现在相当比例的患者中，而MOGAD相关的APS几乎总是伴随或先于其他脱髓鞘事件发生。因此，当AQP4-IgG阴性时，建议进行MOG-IgG血清学检测。尽管APS远更典型于NMOSD，但比较分析表明MOGAD也可能罕见地出现类似症状。然而，病变分布模式和复发谱存在显著差异，MOGAD通常显示较少的选择性延髓背侧受累，且孤立性APS表现频率较低。这些区别在AQP4-IgG检测阴性时具有临床相关性。表2总结了NMOSD、MS和MOGAD在出现持续性呃逆或APS患者中的临床、放射学和免疫病理学特征比较。
**NMOSD之外的APS样表现**
尽管APS被认为是NMOSD的高度特征性表现，但类似的临床表现偶尔也见于其他自身免疫性炎症性疾病。识别这些疾病对于避免诊断延迟和不恰当治疗很重要。
**MOG抗体相关疾病（MOGAD）**：与AQP4-IgG阳性NMOSD相比，MOGAD中APS样表现不常见。当出现时，持续性呃逆、恶心和呕吐通常伴有视神经炎、横贯性脊髓炎或其他脑干综合征，而非作为孤立性表现。脑MRI可能显示脑干病变，尽管极后区受累似乎远低于NMOSD。因此，在疑似炎症性脑干疾病的血清阴性患者中应考虑MOG-IgG检测。MOGAD中孤立的APS表现仍然极为罕见，主要基于病例报告和小型观察性研究。
**自身免疫性GFAP星形胶质细胞病**：自身免疫性胶质纤维酸性蛋白（GFAP）星形胶质细胞病是另一种可能模拟APS的炎症性疾病。患者通常表现为脑膜脑炎、发热、头痛、脑病或脊髓炎，尽管偶尔描述过恶心、呕吐和持续性呃逆。特征性MRI发现包括从脑室延伸的线性放射状血管周围增强，而脑脊液分析常显示细胞增多和蛋白浓度升高。检测GFAP-IgG，特别是脑脊液中，支持诊断。识别这些独特的放射学和实验室特征有助于区分GFAP星形胶质细胞病与NMOSD。
**系统性自身免疫性疾病**：APS样症状也见于与系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征等系统性自身免疫疾病相关的报道。在这些情况下，临床医生应仔细评估继发性NMOSD，因为AQP4-IgG阳性可能与系统性自身免疫疾病共存。因此，当持续性呃逆和呕吐发生在已确诊的系统性自身免疫患者中时，全面的血清学评估和排除其他炎症性病因至关重要。
**顽固性呃逆的其他神经源性病因**
重要的是，APS并非完全特异于NMOSD。类似的临床综合征已在自身免疫性GFAP星形胶质细胞病和SLE等系统性自身免疫疾病中被描述。识别这些模拟疾病对于避免过早诊断闭合和指导适当的免疫治疗至关重要。表3总结了顽固性呃逆的主要神经源性病因及其神经解剖学相关性和特征性临床线索。
**卒中**：延髓外侧梗死（Wallenberg综合征）是最常见的结构性病因。涉及岛叶皮质的幕上卒中也被报道。幕上病例中右侧半球优势提示自主神经抑制网络（特别是岛叶皮质）的参与。
**肿瘤**：脑干胶质瘤和海绵状血管瘤可能表现为孤立性持续性呃逆。
**感染**：脑干脑炎，包括水痘-带状疱疹病毒和结核，可累及延髓背侧。
**延髓背侧病变的自主神经和心脏表现**
孤束核和邻近的延髓自主神经中枢在心血管反射调节中起核心作用。因此，该区域的炎症性受累不仅可能导致顽固性呃逆，还可能导致临床显著的自主神经障碍，包括缓慢性心律失常、窦性停搏和晕厥。近期病例报告和系列描述了AQP4-IgG阳性NMOSD患者中可逆性病态窦房结综合征和复发性晕厥，伴有符合APS的延髓背侧炎症。这些发现强调了极后区和心血管调节核团之间的功能和解剖邻近性，提示APS可能代表更广泛的延髓自主神经综合征，而非孤立的呕吐性疾病。因此，在疑似脑干受累的选定患者中应考虑心脏节律监测。这些观察结果应谨慎解释，因为现有证据主要基于小型病例系列和轶事报告。
**治疗策略**
**急性免疫治疗**
IV甲基泼尼松龙（1g/天，持续3–5天）是NMOSD复发的一线治疗。对于类固醇难治性病例，推荐血浆置换。然而，长期或重复使用皮质类固醇存在风险，包括缺血性坏死，因此需要仔细的获益-风险评估。补体抑制在特定的严重急性表现中也可能发挥作用。在近期2025年一例表现为APS和心脏传导异常的NMOSD病例中，早期使用依库珠单抗与快速临床稳定相关。然而，支持在此情况下使用急性补体抑制的证据仍然有限，主要来自个体病例报告而非对照研究。
**长期NMOSD治疗**
利妥昔单抗、依库珠单抗、萨特利珠单抗和伊奈利珠单抗在预防复发方面已显示疗效。
**呃逆的对症治疗**
氯丙嗪是美国FDA唯一批准用于呃逆的药物。巴氯芬和加巴喷丁常有效。顽固性病例可受益于针对C3–C5节段的颈段硬膜外阻滞。
**诊断算法**
出现持续性呃逆（>48小时）的患者应接受脑MRI检查，包括专用脑干序列。如果发现延髓背侧病变——特别是累及极后区——应进行AQP4-IgG血清学检测。AQP4-IgG阳性支持NMOSD诊断。如果AQP4-IgG阴性，建议检测MOG-IgG以评估MOGAD。当两种抗体均阴性时，应系统考虑其他病因——包括MS、血管病变、肿瘤和感染。在临床疑似APS的情况下，即使初始影像学结果不确定，也可考虑早期免疫治疗。在临床高度怀疑APS的患者中，阴性初始MRI结果不应排除NMOSD。应考虑重复成像、薄层脑干序列以及评估MOGAD和GFAP星形胶质细胞病等自身免疫模拟疾病（图2）。该诊断算法基于2015年NMOSD国际共识标准、当前关于MOG-IgG检测的建议以及近期强调MRI阴性APS表现的临床观察。
**未来方向**
尽管APS作为NMOSD核心表现的认识日益增加，但我们对持续性呃逆作为脑干红旗征的理解仍存在几个关键空白。首先，需要专门针对APS和其他延髓背侧综合征的前瞻性多中心注册研究。大多数现有数据来自回顾性队列或孤立病例报告，限制了发病率、复发风险和长期神经结局的精确估计。结构化的前瞻性数据收集将有助于更好地描述以顽固性呃逆起病的患者特征，并阐明随后发展为视神经炎或纵向广泛性横贯性脊髓炎的比例。其次，生物标志物开发代表一个主要未满足需求。虽然AQP4-IgG和MOG-IgG检测已转变了诊断准确性，但反映星形胶质细胞损伤的额外生物标志物可能改善亚临床脑干炎症的早期检测。血清GFAP已成为NMOSD中疾病活动的有前景标志物，并与星形胶质细胞损伤和复发严重程度相关。在APS发作期间进行纵向生物标志物分析可能有助于定义抗体滴度、补体激活和临床症状发作之间的时间关系。近期研究表明，血清GFAP水平与AQP4-IgG阳性NMOSD中星形胶质细胞损伤和病变负荷相关，特别是在急性发作期间。相比之下，神经丝轻链（NfL）似乎反映轴突损伤而非原发性星形胶质细胞病。因此，APS发作期间的纵向生物标志物分析可能提供关于星形胶质细胞损伤和复发风险时程动态的见解。第三，需要系统评估先进的神经影像学技术。高分辨率3T或超高场7T MRI、薄层脑干FLAIR成像、扩散张量成像和定量磁敏感图可能增强对常规序列上隐匿的轻微延髓背侧病变的检测。人工智能辅助图像分析可能进一步提高对小脑干结构早期炎症变化的敏感性。第四，延髓背侧炎症的自主神经后果需要更深入的探索。孤束核和邻近的延髓自主神经中枢调节心血管反射，然而NMOSD中的系统性自主神经测试仍然有限。使用心率变异性分析、倾斜台试验和连续心脏节律监测的前瞻性评估可能阐明炎症性脑干疾病中缓慢性心律失常和晕厥的患病率和预后相关性。最后，最佳治疗时机仍未完全确定。尽管早期免疫治疗在临床疑似APS中似乎有益，但缺乏评估在放射学确认前开始治疗的对照数据。需要观察性研究和适应性试验设计来确定极早期干预是否改变长期复发轨迹和残疾累积。总体而言，这些研究优先级强调了重新概念化持续性呃逆的必要性——它不仅仅是一种良性反射现象，而是脑干免疫病理学的潜在前哨事件。
**局限性**
本综述存在若干局限性。首先，现有文献主要由病例报告和小型观察性队列组成，限制了证据强度。其次，成像方案和抗体检测方法学的异质性可能影响研究间的可比性。第三，发表偏倚可能有利于报告严重或不典型表现，如顽固性呃逆。最后，叙述性设计排除了发病率或治疗效应量的定量估计。
**结论**
顽固性呃逆不仅是良性烦恼，而可能代表脱髓鞘疾病的早期脑干表现。NMOSD，特别是通过APS，是典型病因。近期2025年报告进一步扩展了脑干红旗征的临床谱，表明MS和NMOSD均可能以顽固性呃逆作为初始表现，偶尔伴有自主神经不稳定。及时识别、抗体检测和免疫治疗对于预防不可逆残疾至关重要。神经科医生在遇到无法解释的持续性呃逆时必须保持高度怀疑。
