综述：化疗引起的恶心和呕吐的基础研究全球分布不均

《Supportive Care in Cancer》：Global inequitable distribution of seminal studies of chemotherapy-induced nausea and vomiting

　　

背景：化疗引起的恶心和呕吐（CINV）仍然是癌症治疗中最影响生活质量的不良反应之一。数十年的试验产生了可靠的止吐证据，但这些证据在资源有限环境中的适用性尚未被阐明，在这些环境中，指南推荐的方案常常无法获得。方法：研究人员回顾了2023年MASCC/ESMO、2025年NCCN和2020年ASCO止吐指南的参考文献列表，以确定所有被引用为止吐治疗证据的原始研究文章。综述文章被排除。对于每项研究，研究人员提取了来源国家、收入分类、年龄、性别分布、原发癌症类型、化疗方案、化疗致吐性以及止吐方案。研究结果采用描述性综合。结果：从参考文献列表中识别出213篇文章。两篇无法获取，一篇被确认为综述，因此留下210项研究进行提取。当同一患者群体被多篇研究报告时，这些报告被合并，并由最全面的研究代表，最终得到195个独特群体进行分析。大多数研究入组了接受高度致吐化疗（HEC）的患者（63.1%），其次是中度致吐（MEC）27.2%、最低度致吐8.7%和低度致吐（LEC）1.0%。证据基础绝大多数来自高收入国家（HICs）：在191项有明确收入分类的研究中，82.7%来源于HICs，仅17.3%来源于低收入和中等收入国家（LMICs），这一比例在每个致吐性类别中均持续存在。结论：支持当代CINV指南的证据集中在高收入环境中。由于为资源有限环境设计的替代性低成本止吐方案也源自同一证据基础，因此需要进一步研究来评估这些方案在这些环境中的有效性。

**Introduction**
化疗引起的恶心和呕吐（CINV）是抗肿瘤全身化疗最常见的不良反应之一，影响大多数接受致吐性化疗且未进行预防的患者。CINV根据时间模式（急性、延迟、长期延迟）和致吐风险（高度致吐（HEC）、中度致吐（MEC）、低度致吐（LEC）和最低度致吐）进行分类。除急性不适外，CINV还会损害生活质量，导致脱水和营养不良，并增加医疗资源负担。这导致患者不依从治疗，因为早期周期症状严重的患者更常延迟、减少或放弃可能治愈的治疗。过去四十年中，大部分支持性护理研究致力于止吐预防。5-羟色胺（5-HT₃）受体拮抗剂、神经激肽-1（NK₁）受体拮抗剂、皮质类固醇和奥氮平现在构成了循证预防的基础。这些累积的证据导致了广泛采用的临床实践指南，包括国际癌症支持治疗协会和欧洲肿瘤内科学会（MASCC/ESMO）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及美国临床肿瘤学会（ASCO）指南。尽管进行了这些研究，但在资源有限环境中可能无法充分获得止吐药物。为此，MASCC发布了针对资源有限环境的专门共识建议，提出了替代性低成本方案，旨在在无法获得首选方案时接近标准治疗的疗效。然而，这些指南背后的证据的代表性很少受到关注。如果支持当前指南的试验主要在高收入国家（HICs）进行，则将结果外推到资源有限人群（可能在支持性护理基础设施、组织因素和伴随药物可及性方面存在差异）时需要谨慎。因此，本研究旨在描述当代MASCC/ESMO、NCCN和ASCO止吐指南中引用的原始研究的地理来源和收入背景分布，按总体和化疗致吐性分别报告，以确定低收入和中等收入国家（LMICs）是否代表性不足。

**Methods**
研究人员检查了截至2026年4月1日的三个当代止吐指南的参考文献列表，包括2023年MASCC/ESMO共识建议、2025年NCCN止吐指南和2020年ASCO止吐指南，以识别所有被引用为止吐治疗证据的原始研究文章。所有原始研究文章均符合纳入标准，而综述文章被排除，因为其包含的原始研究已单独捕获。当同一患者群体被多篇出版物报告时，这些报告被合并，并由最全面的出版物代表，以避免重复计数。最全面的研究用于提取所有群体水平特征，包括国家、收入分类、入组年份、人口统计学特征、原发癌症类型、索引方案和致吐性。其他关联报告中未报告的信息，当直接可推广到同一研究人群时（例如群体规模和特征在报告间一致），则进行补充。对于每项符合条件的研究，两名研究人员（GWC, MT）使用标准提取模板提取以下变量：来源国家、年份、LMIC或HIC、年龄（中位数（IQR或范围）或均值±标准差）、女性百分比、原发癌症类型、化疗方案、化疗致吐性和止吐方案（5-HT₃受体拮抗剂、NK₁受体拮抗剂、地塞米松（DEX）、奥氮平（OLN）及其他）。化疗致吐性根据2023年MASCC/ESMO抗肿瘤药物致吐风险分类分为高度致吐（HEC）、中度致吐（MEC）、低度致吐（LEC）和最低度致吐风险类别。如果研究入组了混合人群，则根据作者描述的占主导或索引方案分配致吐性。为了反映研究实际进行的经济背景，研究人员根据患者首次入组时的世界银行分类（若可获得）将研究分类为LMIC或HIC；否则，根据发表时间分类。未指定参与国家或跨越多个收入群体的跨国试验被分类为HIC，基于以下假设：在多个国家开展试验需要一定水平的资金、监管能力和研究基础设施，这在较富裕的医疗系统中更可能找到。这一方法必要，因为参与国家在研究中未一致报告，阻碍了统一的国家层面分类。值得注意的是，所有可识别参与国家的跨国试验均包括至少一个高收入国家。鉴于纳入研究在设计、人群和结局方面的异质性，研究人员未进行荟萃分析，而是对结果进行描述性综合。完整的研究水平提取见补充表1。

**Results**
**研究特征**：指南参考文献列表搜索发现213项研究。两篇文章因全文无法获取被排除，一篇综述因不符合原始研究纳入标准被排除，最终得到210项原始研究。其中15项研究报告了与另一项纳入研究相同的患者群体，并被合并至最全面的研究。合并后，210项研究对应195个独特研究群体，构成所有分析的基础。研究入组时间从1978年到2022年。在147项可提取入组年份的研究中，试验数量随时间急剧增加：1970-1979年1项（0.7%），1980-1989年11项（7.5%），1990-1999年9项（6.1%），2000-2009年28项（19.0%），2010-2019年93项（63.3%），2020-2022年5项（3.4%）。年龄报告不一致，112项研究（57.4%）报告了中位数、IQR或范围，110项（56.4%）报告了均值，5项（2.6%）未报告。年龄普遍在第五和第六个十年。192项研究（98.5%）报告了女性参与者比例，中位数为47.1%，范围从0%到100%，反映了性别特异性恶性肿瘤。止吐方案反映了研究时代：5-HT₃受体拮抗剂出现在大多数研究中，NK₁受体拮抗剂在较近期的试验中占相当比例，奥氮平在较小但增长的数量中出现。**按化疗致吐性分布**：证据集中在最高致吐性方案上，其中123项研究（63.1%）涉及HEC方案，53项（27.2%）涉及MEC方案，17项（8.7%）涉及最低度致吐，仅2项（1.0%）使用LEC方案。**按收入背景分布**：195项研究中有191项可确定收入背景（4项研究收入背景不确定）。其中158项（82.7%）在HICs中进行，33项（17.3%）在LMICs中进行。HIC证据本身集中在美国（43项研究）和日本（37项研究），两者合计占HIC研究的一半以上（80/158，50.6%），其次是意大利（15项）和韩国（7项）。未指定参与国家或跨越多个收入群体的跨国试验构成40项HIC分类研究。所有LMICs仅来自七个国家，以中国（15项）和印度（9项）为主，共占LMIC研究的72.7%，其余来自泰国（4项）、伊朗（2项），以及埃及、土耳其和巴基斯坦各一项。没有研究完全在非洲或拉丁美洲国家进行，这些地区仅出现在跨国合作中。这种收入不平衡在每个致吐性水平上均存在：HEC中，119项中96项（80.7%）为HIC，23项（19.3%）为LMIC；MEC中，53项中45项（84.9%）为HIC，8项（15.1%）为LMIC；最低度致吐化疗中，17项中16项（94.1%）为HIC，1项（5.9%）为LMIC。两项LEC研究包括一项HIC和一项LMIC研究。

**Discussion**
本研究对三个当代止吐指南引用的原始研究的综述表明，告知CINV预防建议的证据基础绝大多数来自高收入国家。在191项有明确收入分类的研究中，158项（82.7%）在HICs中进行，仅33项（17.3%）在LMICs中进行，仅美国和日本就占所有高收入研究的一半以上，而仅七个中等收入国家（以中国和印度为首）贡献了所有LMICs。这种显著的不平衡在证据基础中持续存在，贯穿每个化疗致吐性水平：从高度致吐方案（19.3% LMIC）到中度致吐（15.1%）和最低度致吐方案（5.9%）。证据基础在时间上也集中，近三分之二可确定日期的研究在2010-2019年期间开始入组。这些发现支持之前的研究，表明临床试验证据在地理上集中。对注册试验和肿瘤学指南文献的分析反复显示，大多数癌症研究在高收入环境中进行。尽管全球癌症负担日益集中在LMICs，但建立当前止吐护理标准的试验几乎完全在较高收入环境中进行。这种模式在CINV中尤为明显，因为基于这些证据的指南承认支持性护理可及性问题，并针对资源有限环境发布建议，其中最有效的药物（如NK₁受体拮抗剂）常常不可及或负担不起。本研究分析增加了对LMICs推广性的额外担忧。推荐的止吐药在LMICs中可及性较差，同时支持其有效性的证据以及提供低成本替代方案的数据主要在不同的人群和医疗系统中产生。止吐反应受药物基因组变异、饮食咨询和护理基础设施等因素影响，这些因素在不同人群中可能不同。虽然这并不意味着当前建议不适用于LMIC患者，但其在这些环境中的有效性应进一步研究。本研究建立在先前文献基础上，早期工作比较了不同地区队列之间的结局，绘制了肿瘤学试验的一般地理分布，或比较了LMIC与HIC的研究设计和产出。然而，本研究关注点不同，旨在评估塑造止吐肿瘤学证据基础的里程碑式临床试验。这很重要，因为指南将试验证据转化为全球护理标准，在贡献基础数据极少的背景下可能不具有代表性。因此，指南建议的适用性可能因人群而异。在CINV护理中，止吐方案选择更具挑战性的患者群体也常常是临床试验中代表性不足的群体，使得现有证据与其护理的直接相关性较低。这些发现支持需要更广泛地理代表性的支持性护理研究。低成本研究设计，如基于注册的研究、适应性平台试验和LMICs中可获得的止吐方案的比较效果评估，可以产生直接适用于使用环境的证据。需要进行研究以确定在药物选择有限的医疗环境中最佳的止吐方案，以便治疗建议可基于本地证据，而非改编自HICs开发的方案。本研究存在若干局限性。分析依赖于原始出版物的准确性和完整性。国家和收入分类根据已发表报告分配，几项跨国研究未指定参与国家，将这些试验分类为高收入可能引入一些错误分类，可能低估LMIC参与。此外，四项研究的收入水平无法确定。一些研究特征报告不一致，限制了导出分析的精度，约四分之一研究的入组年份不可用。最后，由于未评估研究质量、样本量或偏倚风险，本分析描述了证据产生的地点，而非其相对强度。尽管存在这些局限性，核心发现得到了充分支持。在三个主要指南中，支持止吐治疗的大多数可分类原始证据来自高收入国家，仅两个国家就贡献了一半的研究。这种模式在所有致吐性类别中一致，且不太可能由跨国试验的错误分类解释，因为即使排除所有40项跨国试验，HICs仍占78.1%（118/151）。此外，即使在最保守的假设下将所有40项试验分类为LMICs，HICs仍占多数（61.8%，118/191）。支持CINV预防全球标准的证据基础似乎集中在高收入环境中。这些发现支持持续努力将止吐建议适应资源有限环境，并强调在将证据转化为全球建议时明确考虑可及性、可负担性和本地适用性的重要性。

**Conclusion**
在对当代MASCC/ESMO、NCCN和ASCO止吐指南引用的原始研究的描述性综合中，研究发现CINV止吐预防的证据主要来自HICs，且LMICs在每一个化疗致吐性水平上均显著代表性不足。在许多情况下，这很重要，因为证据中代表性最低的人群正是对证据支持的止吐药物可及性最差的人群，当前建议尽管在试验进行的环境中得到支持，但可能不完全可推广到资源有限环境。解决这一差距将需要在最需要证据的环境中生成止吐证据，通过使用这些地区实际可获得的方案的非劣效性试验。在获得更多具体背景数据之前，LMICs的临床医生应理解，尽管支持性证据可靠，但主要是在HIC环境中产生的，从而应用CINV指南。