[11C]Methyl-V-0219的放射合成及其临床前评估，这是一种用于PET脑成像的小分子胰高血糖素样肽-1别构调节剂

《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》：Radiosynthesis and preclinical evaluation of [11C]Methyl-V-0219, a small molecule glucagon-like peptide-1 allosteric modulator for PET brain imaging

　　

摘要

背景

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）是治疗肥胖症和2型糖尿病的经临床验证的治疗靶点。表达在中枢神经系统中的GLP-1R可调节食欲，因此在减肥方面尤为重要。因此，亟需高效且能穿透血脑屏障的正电子发射断层扫描技术，以研究GLP-1R在中枢神经系统中的分布情况，从而助力开发新型的GLP-1R靶向疗法。然而，目前现有的GLP-1R PET示踪剂均为肽类物质，其血脑屏障穿透能力有限，无法用于检测中枢神经系统中的GLP-1R表达情况。V-0219是一种小分子GLP-1R正变构调节剂，可作为开发能够穿透血脑屏障、针对大脑中肠促胰岛素受体系统的PET示踪剂的潜在基础。

结果

本文报道了V-0219的碳-11标记衍生物[¹¹C]甲基-V-0219的放射性合成及临床前评估。该化合物是通过钯(0)催化的铃木-米奥拉耦合反应合成的，其放射化学产率为36±18%（n=16），放射化学纯度为98.6±1.6%（n=16）。体外放射自显影实验表明，该化合物仍能与GLP-1R阳性组织结合，但同时也存在与葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽和胰高血糖素受体的结合现象。

在大鼠和猪身上进行了体内PET成像，并将其与已成熟的GLP-1R示踪剂[⁶⁸Ga]Ga-DO3A-Exendin-4进行了比较。动态PET成像结果显示，[¹¹C]甲基-V-0219能迅速被大脑吸收，随后逐渐被清除，这表明它能够穿透血脑屏障，但在大脑中的滞留时间较短。与[⁶⁸Ga]Ga-DO3A-Exendin-4不同，[¹¹C]甲基-V-0219在包括垂体腺和胰腺在内的GLP-1R富集组织中并未表现出明显的滞留现象。相反，它在肝脏、肠道以及各种腺体组织中有着显著的摄取现象，这符合脂溶性化合物经肝胆系统排出以及非特异性积累的规律。此外，阻断实验和竞争实验均未改变示踪剂在大脑中的动力学特征，说明在体内不存在可被取代的结合反应。

结论

综上所述，这些研究结果证明了开发针对肠促胰岛素受体系统的小分子基团PET示踪剂的可行性，同时也指出了要实现大脑GLP-1R成像的高体内特异性所面临的挑战。