《Discover Neuroscience》：Epidemiologic and genetic evidence linking peripheral neuropathy to gut dysbiosis: a systematic review
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背景：周围神经病变（peripheral neuropathy）影响着全球相当比例的人口，且现有风险因素尚不能完全解释其病因。临床前研究表明，肠道菌群失调（gut dysbiosis）可调节神经免疫通路和神经病理性表型。然而，人类临床证据的综合分析仍然有限。方
背景：周围神经病变（peripheral neuropathy）影响着全球相当比例的人口，且现有风险因素尚不能完全解释其病因。临床前研究表明，肠道菌群失调（gut dysbiosis）可调节神经免疫通路和神经病理性表型。然而，人类临床证据的综合分析仍然有限。方法：遵循PRISMA指南，研究人员在PubMed和Cochrane图书馆进行系统综述，以识别评估肠道菌群失调与周围神经病理性结局相关的人类观察性/干预性研究。确定了七项符合条件的临床研究。使用二项符号检验（binomial sign test）评估证据的方向一致性。构建信天翁图（albatross plot）以可视化不同研究设计中的标准化证据强度和近似效应量。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）研究被评估为因果关系的正交证据。结果：所有七项临床研究均显示肠道菌群失调与神经病理性症状之间存在正相关，仅因偶然因素导致方向一致性的概率较低（0.78%）。信天翁图可视化显示，大多数研究聚集在δ=0.3效应量轮廓附近，表明尽管研究之间存在方法学异质性，但文献中效应量大致一致且中等。在不同患者群体中发现了保守的微生物变化，包括促炎菌属的富集和短链脂肪酸产生菌群的减少。六项MR研究在大型遗传特征队列中正交支持了肠道菌群失调与神经病理性风险之间的正向因果关系。结论：汇聚的流行病学和遗传学证据支持在多种临床背景下，肠道菌群失调与周围神经病变之间存在生物学信号和可能可重复的关联。这些发现增强了微生物扰动可能促进神经病理性易感性的合理性，并强调了肠道微生物组作为周围神经健康的一个潜在可改变的上游决定因素。
**1 引言**
全球周围神经功能障碍的负担极为沉重。神经病理性疼痛（neuropathic pain）单独可能影响高达15%的一般人群，而在糖尿病、慢性酒精中毒和化疗后癌症患者等特定疾病群体中，这一比例可高出三倍。除疼痛外，周围神经病变（peripheral neuropathy）还包括一系列致残性感觉运动表现，如麻木、刺痛、本体感觉改变和精细运动缺陷。更令人担忧的是，特发性神经病变目前估计占所有神经病变病例的20%–30%，且这一比例随时间推移似乎在增加。尽管已知病理生理学贡献因素的识别取得了显著进展，但很可能仍有其他未被充分认识的机制有待阐明。近期研究关注肠道微生物组作为全身健康调节因子的作用。肠道菌群失调（gut dysbiosis）被定义为微生物群落组成失衡，常有利于致病菌种增殖，已被发现与几乎每个器官系统的疾病相关。在临床前模型中，大量研究显示肠道菌群失调与多种神经病理性表型的发展之间存在直接机制联系。例如，化疗药物诱导有益微生物类群的显著改变，调节化疗诱导神经病理性疼痛（chemotherapy-induced neuropathic pain）的发展和持续。同样，糖尿病和肥胖小鼠模型表现出与菌群失调相关的神经病理性表型发展，支持微生物重塑与神经病变之间的因果贡献。通过粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation）恢复微生物组后，神经病理性表型的可逆性进一步强化了这一关系。尽管动物模型提供了深入的机制见解，但这些发现向人类群体的转化仍然有限。临床前系统虽对假设生成和通路发现不可或缺，但无法完全捕捉人类疾病的复杂性和遗传结构。因此，动物模型中的机制饱和已超过对人类队列中是否可检测到类似关联和风险关系的系统评估。鉴于肠道菌群失调可能代表神经病变广泛负担中一个可改变的因素，综合新兴人类证据对于建立临床假设、确定外部效度、细化风险分层并指导跨脆弱人群的转化优先级至关重要。
**2 材料与方法**
参考文献来源于美国国家医学图书馆（PubMed）和Cochrane图书馆数据库。遵循PRISMA建议，于2025年7月27日通过PubMed高级检索构建器使用布尔逻辑进行结构化查询，检索词包括“Dysbiosis”、“Microbiota”、“Gastrointestinal Microbiome”等相关术语与“Peripheral Nervous System Diseases”、“Peripheral Neuropathy”、“Neural Conduction”等术语的组合。类似地，在Cochrane图书馆中使用检索管理器进行结构化查询。检索结果分别导出为.csv文件并加载至Rayyan.ai（Rayyan Systems Inc., Cambridge, MA），这是一个基于网络的人工智能辅助文献综述工具，用于筛选过程中的分类和追踪。为增强文献覆盖，对纳入文章的参考文献进行反向引用链查找，以识别未在原始检索中捕获的相关研究。筛选由一名研究人员独立进行。纳入标准：人类观察性（横断面、队列和病例对照）及干预性研究，报告周围神经病变作为主观周围神经症状（如疼痛、麻木、刺痛、感觉异常）或客观周围神经结局（如神经传导研究、肌电图、定量感觉测试）。肠道菌群失调由各研究组定义，可通过测序数据、微生物代谢物谱或微生物易位生物标志物（如血清或粪便脂多糖）来界定。排除标准：动物模型或体外研究、仅摘要记录、非英文稿件、仅中枢神经系统结局、无法从微生物组变化中分离的治疗效应以及综述。病例报告和评论除非提供新的定量关联，否则被排除。淀粉样变性研究因病理复杂被排除。使用ROBINS-I v2标准评估非随机研究的偏倚风险，使用RoB-2标准评估随机研究的偏倚风险。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）研究被视为观察性遗传评估，因此未纳入主要数据综合，但作为潜在因果关系的正交证据保留并用于二次分析。统计分析使用SAS
? Studio（版本9.4，SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行。为创建信天翁图，采用分层选择策略提取每个研究的p值，优先使用直接推断测试（关联肠道菌群失调与周围神经功能障碍），当直接测试不可用时，使用间接推断测量。信天翁图参考轮廓使用Z等效近似法生成，对应的双尾p值，显示在δ=0.1、0.3和0.5处以可视化递增的近似效应量。这些轮廓旨在用于相对证据强度的定性比较。仅报告相对于预定义α阈值（例如p<0.05）的统计显著性的研究，保守地绘制在报告阈值处。
**3 结果**
**3.1 临床汇聚：基于人群的研究**
检索共产生258篇稿件。筛选后，七篇稿件符合主要纳入标准，涵盖I级至III级临床证据。这些研究提供了肠道菌群失调和周围神经病变的评估，按以下临床条件分层：三项糖尿病研究（42.9%）、两项癌症研究（28.5%）、一项带状疱疹研究（14.3%）和一项人类免疫缺陷病毒（HIV）研究（14.3%）。所有研究的总患者数为1,595人。由于样本量在研究间不对称分布，使用加权平均数总结相关人口统计数据。加权平均年龄为52岁，加权平均BMI为24 kg/m2，性别分布为51.1%女性对48.9%男性。细菌类群的变化通过16S rRNA、全基因组测序或深度宏基因组测序进行分类。神经病变症状通过多种指标捕获，包括主观评估（患者自我报告神经病变症状，如疼痛、麻木、刺痛、无力、灼烧感、酸痛；神经病变疼痛问卷中文版、视觉模拟量表、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷、化疗诱导周围神经病变问卷、多伦多临床评分系统、振动觉、锐痛觉、钝痛觉）以及客观评估（肌电图、表皮内电刺激、神经学检查）。鉴于神经病变表现类型的临床多样性，本综述旨在评估方向信号一致性而非合并效应量。所有七项研究均得出结论，肠道菌群失调与症状性周围神经病变表现相关。由于研究间存在显著方法学异质性，包括使用相关系数、一般线性模型、AUC指标和基于效应量的分类模型，合并推断和正式荟萃分析在统计上不适当。相反，使用二项符号检验计算七项研究的方向一致性。每项研究根据报告关联是正向还是负向进行分类。在零假设下，正向和负向关联同等可能（P=0.5），因此在独立研究中观察到七项正向关联的概率约为0.78%。为可视化不同研究设计中样本量与统计证据之间的关系，使用报告样本量和p值构建信天翁图。所有研究均显示肠道菌群失调与报告神经病变之间存在正相关。点相对于标准化δ=0.3参考轮廓的聚集分布表明，七项研究中有六项表现出近似中等效应量。尽管无法从该图中推断精确效应量，但在独立队列中观察到的信号强度聚集支持了在不同研究设计中肠道菌群失调相关类群变化与神经病变结局之间可能存在可重复关联。所有研究中使用ROBINS-I v2或RoB-2标准的偏倚风险评估通常在所有领域显示低至中等风险，对结果解释的风险最小。异常值出现在Wang等人[22]的“混淆偏倚”领域，因缺乏二甲双胍使用对照而评为“严重风险”，但鉴于本综述旨在评估已确立菌群失调与神经病变症状之间的关联而非菌群失调的病因，仍保留其纳入。肠道微生物组的整体健康和稳定性依赖于微生物类群之间以及微生物与宿主之间的复杂多向反馈机制。这意味着肠道菌群失调可以表现为多种基于类群的群体变化，即使在相似菌群失调病因的患者之间也可能不同。本综述中，微生物学研究结果似乎汇聚于与神经病变功能障碍表型一致相关的重复微生物类群。微生物变化包括促炎细菌菌属的富集和/或有益或短链脂肪酸产生菌属的减少，总体表现为厚壁菌门与拟杆菌门的比例升高。最常见的富集菌属为梭菌属（Clostridium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、埃希菌属（Escherichia）和巨球藻属（Megasphaera），这些菌属在疾病状态下均有发现，并与神经功能障碍症状显著相关。其他机会性菌属，如克雷伯菌属（Klebsiella）和克罗诺杆菌属（Cronobacter），也来自肠杆菌科（Enterobacteriaceae）并得到富集。
**3.2 因果推断：孟德尔随机化**
除临床观察性研究外，本综述还识别并评估了六项MR研究，作为理解肠道菌群失调与周围神经病变之间可能因果关联的次要正交证据。所有六项MR研究中，微生物类群的全基因组关联数据主要来源于两个大规模基于人群的队列：荷兰微生物组项目（Dutch Microbiome Project, n=7,738参与者）和MiBioGen（n=18,340参与者）。这些队列共同代表来自超过26,000名独特个体的数据。尽管多项MR研究使用了相同的微生物群队列数据，但其分析设计因结局、SNP选择和敏感性方法的不同而有所差异，为不同神经病变表型提供了证据。所有MR研究均显示特定微生物类群与周围神经病变发展之间存在统计显著因果关联（p<0.05）。评估的神经病变包括：糖尿病多发性神经病变、带状疱疹相关后遗神经痛、三叉神经痛、药物诱导神经病变和未指定神经痛。常见涉及的菌属包括：梭菌属（Clostridium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和罗氏菌属（Roseburia）。多种产脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）的细菌，包括脱硫弧菌（Desulfovibrio piger）、气味杆菌属（Odoribacter）和拟杆菌（Bacteroides finegoldii），也被发现与神经病变症状有因果关联。
**4 讨论**
本系统综述显示了在伴有周围神经病变症状的患者中，无论其基础疾病病因如何，均存在肠道菌群失调和致病菌类群富集的汇聚模式。这些致病富集通常伴随保护性、短链脂肪酸产生菌属的减少，符合复合的促炎肠道环境。总体而言，所有七项研究均独立显示肠道菌群失调与神经病变症状之间存在正相关，在零模型下随机方向关联的概率较低。此外，七项研究中有六项在使用信天翁参考轮廓进行定性评估时表现出近似中等效应量。综合来看，这些发现支持了在多种临床背景下，肠道微生物扰动与周围神经功能障碍之间存在生物学关联的合理性。重要的是，MR分析通过利用遗传工具推断微生物变化与神经病变风险之间的正向因果关系，为这一关联提供了正交支持。由于遗传变异在受孕时随机分配，且在很大程度上不受环境混淆和反向因果的影响，MR提供了补充传统观察性流行病学的推断框架。本综述中临床关联与所有六项支持性MR研究中的遗传锚定因果推断之间的一致性，强化了菌群失调相关微生物谱可能促进下游神经病变易感性的合理性。虽然MR评估在解释性上存在局限性，但这些发现并不支持神经病变风险仅作为疾病或共享混淆暴露的后续结果而出现。多项研究均出现重叠的细菌菌属，包括梭菌属（Clostridium）、埃希菌属（Escherichia）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）。梭菌属的免疫调节作用已得到充分描述，特别是其破坏黏膜完整性并调节全身细胞因子信号的能力。埃希菌属，包括共生和致病菌株，是促炎细胞因子级联反应和全身免疫激活的强效诱导剂。瘤胃球菌属成员同样有助于炎症信号传导，并已与克罗恩病和代谢失调等慢性炎症状态相关。多种革兰氏阴性、产LPS的菌属也被发现与神经病变风险有因果关联，包括脱硫弧菌（Desulfovibrio piger）、气味杆菌属（Odoribacter）和拟杆菌（Bacteroides finegoldii）。特别是脱硫弧菌与侵袭性全身病理相关，包括菌血症、肝脓肿形成和脑梗死。气味杆菌属和拟杆菌在健康宿主中可能表现为共生，但在菌群失调条件下表现机会性致病性，导致腹膜炎、阑尾感染和血流侵袭。这些菌属共同强化了一个机制模型，即微生物衍生的内毒素和炎症介质可能扰乱神经免疫稳态并损害周围神经完整性。值得注意的是，这些菌群失调特征及其与神经病变表型的关联在不同临床表现的患者群体中均可观察到，包括糖尿病、恶性肿瘤、HIV感染和带状疱疹后疾病患者。虽然荟萃分析方法适用于同质数据类型，但对于早期假设生成性研究，这些分析并不总是适当或有用。因此，在本综述背景下，证据分层显示菌群失调-神经病变共存，在病因学上不同的群体中，患者多样性强化了可能存在类似先前描述的肠-器官轴功能障碍的共享病理机制的可能性。MR模型进一步证明了在跨越数万个体的大型遗传多样化队列中结果的一致性。这种跨疾病状态、研究设计和分析框架的汇聚表明，菌群失调可能代表神经免疫通路的一个保守上游修饰因子，而非特定背景下的附带现象，值得进一步研究。从转化角度，这些发现可能对多种菌群失调易感人群具有意义，包括暴露于慢性代谢应激、免疫扰动、抗菌压力、衰老相关微生物组漂移或极端环境条件的个体。在这些环境中，持续的微生物失衡可能代表一个未被充分认识的亚临床神经脆弱性贡献因素，当与传统风险因素共同作用时，可能降低神经病变进展的阈值。对于未来研究方向，极端生理环境为这一生物学提供了特别有信息量的压力测试。宇航员在健康状态下，其肠道微生物组在微重力、辐射暴露、昼夜节律紊乱和受限饮食多样性下发生快速且持续的变化。这些航天相关微生物变化常与本文所述陆地神经病变队列中涉及的类群重叠，包括梭菌属和埃希菌属的富集以及有益共生菌的减少。尽管宇航员中尚未系统描述显性周围神经病变，但已报道触觉阈值、疼痛调节、握力、感觉异常和本体感觉的改变。目前虽为推测，但这提出了一个问题，即在生理挑战性环境中是否也会发生加速的神经免疫扰动。宇航员虽为代表小众群体，但可能最终成为研究极端应激下微生物扰动、免疫调节和神经韧性之间交互作用的宝贵模型。本综述存在若干方法学局限性。首先，由于研究设计、结局定义、微生物组分析方法及统计建模方法的高度异质性，正式荟萃分析不可行。信天翁框架提供了证据随样本量缩放的有用可视化，但无法估计精确合并效应量或研究间的机制等效性。其次，方向一致性的概率估计假设研究间独立，但未考虑潜在发表偏倚或共享分析流程。然而，由于研究者群体和患者人群明显不同，受试者重叠风险较低。此外，纳入研究的偏倚风险通常为低至中等。第三，MR虽增强因果推断，但仍易受工具变量有效性违规的影响，包括水平多效性、群体分层和弱工具偏倚。尽管所有纳入的MR研究均实施了敏感性分析以缓解这些风险，但残余偏倚无法完全排除。此外，MR研究由独立研究者团体进行，检查不同病理生理关系，但数据库利用的重叠存在受试者重复风险，需谨慎解释。第四，尽管PubMed和Cochrane图书馆以大量重叠捕获了本综述文献，且数据库间未发现额外独特研究，但排除其他数据库（如Embase或Scopus）可能导致遗漏未索引的孤立研究。最后，观察性分析和遗传分析均无法精确量化效应大小或时间动态，强调未来需要前瞻性机制验证。尽管有这些局限性，在独立临床队列和正交遗传框架中观察到的周围神经功能障碍相关微生物特征汇聚，为肠道菌群失调与神经病变脆弱性之间可能存在保守生物学信号提供了令人信服的证据。这些发现支持一个模型，即微生物扰动可能作为神经免疫稳态的一种上游修饰因子，在不同生理背景下影响长期神经韧性。未来工作需整合纵向微生物组分析、免疫表型分析和功能性神经结局，以精炼这一假设、探索因果机制、识别预测性生物标志物并开发基于微生物组的靶向预防策略。
