《Endocrine》：Differential association of hypothyroidism with cardiovascular events and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis
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目的：甲状腺功能减退症对心血管的影响仍存在争议，特别是在心血管疾病发生与心血管预后之间的区别方面。研究人员进行了一项系统综述和荟萃分析，以分别评估甲状腺功能减退症与偶发心血管事件和心血管死亡率之间的关联。方法：系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus
目的：甲状腺功能减退症对心血管的影响仍存在争议，特别是在心血管疾病发生与心血管预后之间的区别方面。研究人员进行了一项系统综述和荟萃分析，以分别评估甲状腺功能减退症与偶发心血管事件和心血管死亡率之间的关联。方法：系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库中2014年1月至2026年4月期间发表的研究，这些研究评估了成人显性或亚临床甲状腺功能减退症患者与甲状腺功能正常对照者相比的心血管结局。采用随机效应模型分别对心血管事件和心血管死亡率进行荟萃分析，合并优势比（ORs）及95%置信区间（CIs）。研究质量采用QUIPS工具进行评估。结果：共纳入9项研究，涉及9,662例患者。评估心血管事件的6项研究（5,795名参与者）显示，甲状腺功能减退症与偶发心血管事件无显著关联（OR 0.92，95% CI 0.78–1.09；p=0.35），异质性低至中度（I2=24.6%）。相比之下，评估心血管死亡率的8项研究（7,526名参与者）显示，甲状腺功能减退症患者的死亡风险显著增加（OR 2.73，95% CI 2.16–3.43；p<0.0001），异质性低（I2=9.7%）。逐一剔除敏感性分析证实了死亡率结果的稳健性和稳定性。定性综合结果一致显示，在急性和高危心血管情况下，包括急性冠脉综合征（ACS）、急性心力衰竭（AHF）、自发性冠状动脉夹层（SCAD）和冠状动脉旁路移植术（CABG），结局更差。结论：甲状腺功能减退症与心血管死亡率的关联比与偶发心血管事件的关联更一致。然而，与心血管事件缺乏统计学显著关联不应被解释为无效应的证据。这些发现与以下假设一致：甲状腺功能障碍可能与疾病发生后的不良心血管结局更密切相关，而非与偶发心血管事件。
**Introduction**
甲状腺功能减退症（hypothyroidism）是全球最常见的内分泌疾病之一，长期以来被认为通过内皮功能障碍、血脂异常、氧化应激、血管僵硬和慢性低度炎症等机制参与心血管损伤。甲状腺激素（thyroid hormones, THs）在心肌收缩力、血管张力及内皮稳态的调节中起关键作用，因此甲状腺功能障碍传统上被视为心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）发展的潜在促进因素。然而，流行病学证据不一致：多项大型观察性队列和汇总分析显示，尤其是亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism, SCH）与心肌梗死、冠心病、卒中及心血管死亡率（cardiovascular mortality）的关联在调整年龄和传统危险因素后呈现异质性。近期证据提示，甲状腺功能减退症可能对心血管疾病发生和心血管预后产生不同影响，尤其是在已确诊CVD患者中，甲状腺功能障碍与心血管适应能力受损、功能储备降低及较差结局相关。本研究旨在分别评估甲状腺功能减退症与偶发心血管事件（incident cardiovascular events）和心血管死亡率（cardiovascular mortality）的关联，并探讨这些关联是否因所考虑的心血管结局而异。
**Materials and methods**
**Search strategy and inclusion criteria**
研究人员系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，依据PECO框架（人群：成人患者；暴露：甲状腺功能减退症；对照：甲状腺功能正常者；结局：心血管事件或心血管死亡率）确定研究问题。检索策略结合甲状腺功能减退症与心血管疾病的相关术语，限制文献发表时间为2014年1月至2026年4月，仅纳入英文文献，排除综述、编辑评论、会议摘要、病例报告和临床前研究，并筛查纳入文献的参考文献列表。
**Eligibility criteria**
纳入标准：评估成人显性或亚临床甲状腺功能减退症患者与甲状腺功能正常对照者相比的心血管结局，结局包括冠状动脉疾病、急性冠脉综合征、心肌梗死、其他冠脉或心脏心血管事件及心血管死亡率。排除缺乏适当对照组或结局数据的研究。
**Study selection**
C.C.和E.G.独立筛选标题和摘要，随后审查全文，通过讨论和共识解决分歧。
**Reporting**
系统综述方案在PROSPERO注册（CRD420261399128），遵循PRISMA指南，研究质量采用QUIPS工具评估。
**Data extraction**
研究人员独立提取研究特征（作者、年份、国家、设计）、患者特征（样本量、年龄、性别、心血管背景）、甲状腺功能减退症定义、心血管事件和死亡数量及效应估计值。
**Statistical analysis**
分别对心血管事件和心血管死亡率进行荟萃分析，使用随机效应模型合并优势比（ORs）及95%置信区间（CIs），异质性通过I2统计量和τ2估计评估，采用逐一剔除敏感性分析，通过漏斗图和Egger回归检验（若≥10项研究）评估发表偏倚。
**Results**
**Literature search**
电子检索共获得10,270条记录，去重后剩余6,437条，经筛选后58篇全文被评估，最终纳入9项研究（4项回顾性、3项前瞻性队列、1项前瞻性多中心观察性研究、1项前瞻性全国性注册研究）。多数研究来自欧洲（n=4），其次是南美洲（n=2）和亚洲（n=2），1项在英国进行。偏倚风险总体较低，但混杂调整和甲状腺功能减退症定义变异性存在中度偏倚。根据QUIPS工具，4项研究为低偏倚风险，5项为中度偏倚风险。
**Qualitative analysis**
在急性冠脉综合征（ACS）和急性心肌梗死（AMI）患者中，甲状腺功能减退症或促甲状腺激素（TSH）水平升高与更高的院内不良事件、心力衰竭及短期和长期死亡率相关。Soeiro等报告ACS患者中TSH升高者心源性休克（13.6% vs. 6.1%）和出血并发症（15.3% vs. 6.5%）发生率增加。Wang等在前瞻性AMI队列中发现甲状腺功能减退症患者心力衰竭率更高（18.1% vs. 11.9%），且与复合心血管结局显著相关。Jurin等观察到ACS伴甲状腺功能异常患者院内死亡率（9.6% vs. 2.2%）、30天死亡率（12.0% vs. 4.0%）和长期死亡率（26.5% vs. 12.6%）显著升高，女性效应更明显。De Matteis等发现显性甲状腺功能减退症与急性心力衰竭住院患者院内死亡率独立相关。Martins等报告亚临床甲状腺功能减退症患者冠状动脉旁路移植术（CABG）后主要不良心血管事件（MACE）率更高（20.3% vs. 8.2%）。Camacho Freire等发现自发性冠状动脉夹层（SCAD）患者中甲状腺功能减退症患病率显著高于匹配的ACS对照，且在后续全国性注册研究中，甲状腺功能减退症SCAD患者表现出更具侵袭性的血管造影表型（19.0% vs. 9.0%）和更差的长期结局（27.0% vs. 11.0%）。定性分析一致表明，甲状腺功能减退症与急性或高危心血管状况下的不良预后关联更强，而非与偶发心血管疾病本身关联更强。
**Quantitative analysis**
*Cardiovascular events (angina/myocardial infarction)*
纳入6项研究（5,795名参与者，其中甲状腺功能减退症组835人，对照组4,960人）。随机效应荟萃分析未显示甲状腺功能减退症与冠脉或心脏心血管事件之间有显著关联（OR=0.92，95% CI 0.78–1.09；p=0.3464），异质性低至中度（I2=24.6%，τ2=0.0027，p=0.2497）。漏斗图显示效应估计值围绕无效应线分布，无一致方向趋势。逐一剔除敏感性分析显示所有迭代中合并效应量均不显著（OR范围：0.89–0.98；所有p>0.05），异质性变化较小（I2范围：14.6%–38.7%），支持零结果的稳定性。
*Cardiovascular mortality*
纳入8项研究（7,526名参与者，其中甲状腺功能减退症组968人，对照组6,558人）。随机效应荟萃分析显示甲状腺功能减退症患者心血管死亡风险显著高于对照组（OR=2.73，95% CI 2.16–3.43；p<0.0001），异质性低（I2=9.7%，τ2=0，p=0.3552）。森林图显示效应大小一致，除一项研究外均支持甲状腺功能减退症组风险增加。逐一剔除敏感性分析证实结果稳健，所有迭代中合并效应量均高度显著（OR范围：2.58–3.01；所有p<0.0001），异质性保持低至中度（I2范围：0%–22.5%）。由于显性和亚临床甲状腺功能减退症的数据未按表型分层，无法进行可靠的亚组分析。
**Discussion**
本荟萃分析专门探讨了甲状腺功能减退症对心血管疾病发生与心血管预后的不同影响。结果显示，甲状腺功能减退症与偶发心血管事件无显著关联，但与心血管死亡率一致关联，表明两者之间存在临床相关的分离。这一发现可能有助于调和既往文献中的不一致性，后者常将异质性心血管结局合并分析。甲状腺功能减退症通过内皮功能障碍、血脂异常、氧化应激和慢性炎症等机制参与心血管损伤，但流行病学研究表明其与偶发CVD的关联较弱，尤其在高龄人群中。相比之下，在高危心血管背景（如ACS、AMI、AHF、SCAD、CABG）中，甲状腺功能减退症与更差结局的关联更为一致，支持其在疾病发生后加重预后的角色。死亡率分析中，甲状腺功能减退症与近3倍的心血管死亡率增加相关，且异质性低、敏感性分析稳定。机制上，甲状腺激素影响心肌收缩力、心室舒张、内皮稳态、血管张力和线粒体能量代谢，甲状腺功能减退症可能损害心血管储备，降低对缺血或血流动力学应激的适应能力，从而在疾病发生后放大不良结局而非直接促进斑块形成。左旋甲状腺素治疗在甲状腺功能减退症伴CVD患者中显示出降低MACE和全因死亡率的趋势，进一步支持甲状腺激素信号恢复的潜在获益。此外，甲状腺功能减退症可能作为老年及高危人群中系统适应能力受损的标志，导致急性心血管事件后恢复不良。本研究优势在于分别分析心血管事件和死亡率，死亡率分析异质性低且稳健，定性综合支持高危心血管环境中甲状腺功能减退症与不良预后的一致性。局限性包括：多数研究为观察性，限制因果推断；甲状腺功能减退症定义变异（TSH阈值和显性/亚临床区分）；缺乏按表型分层的亚组分析；左旋甲状腺素治疗信息常缺失；残留混杂因素（年龄、虚弱、心血管治疗、合并症）无法排除；研究数量有限限制了部分发表偏倚评估。结论：甲状腺功能减退症与心血管死亡率的关联比与偶发心血管事件的关联更一致，支持甲状腺功能障碍与心血管脆弱性、恢复能力和事件后适应相关的假设，但观察性证据不能推断因果，临床中甲状腺功能减退症可能是心血管预后的相关标志物。
