静脉注射磷霉素治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的难治性感染的有效性和使用中的真实世界数据——来自FORTRESS研究的亚组分析

《Infectious Diseases and Therapy》：Real-World Data on the Effectiveness and Use of Intravenous Fosfomycin for the Treatment of Difficult-to-Treat Infections Caused by Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria—A Subgroup Analysis from the FORTRESS Study

　　

摘要
引言
FORTRESS研究的这一亚组分析旨在评估含静脉注射磷霉素（FOS）方案在真实世界背景下治疗耐碳青霉烯类（CR）革兰阴性菌感染中的临床和微生物学结局、治疗模式及安全性。
方法
研究人员分析了来自正在进行的、前瞻性、多中心、跨国、观察性FORTRESS研究中接受FOS治疗CR病原体感染患者的期中数据。关键结局包括患者人口统计学、基线临床和感染特征、治疗模式、FOS使用适应症，以及临床、微生物学和安全结局。研究人员进行了探索性Firth单变量和多变量逻辑回归分析，以确定与成功临床应答相关的因素。
结果
该亚组包括161例患者（中位年龄60岁，30.4%为女性，中位APACHE II评分15），其中59.6%需要重症监护，41.6%在基线时存在脓毒症。FOS治疗最常见的适应症是医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（28.0%）、菌血症/脓毒症（26.1%）和复杂性尿路感染（24.8%）。感染主要由肺炎克雷伯菌（62.7%）、铜绿假单胞菌（28.6%）和鲍曼不动杆菌（17.4%）引起。碳青霉烯耐药性主要由肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）和新德里金属-β-内酰胺酶（NDM）介导。在大多数患者中，FOS是联合治疗方案的一部分（91.3%），头孢他啶-阿维巴坦是最常用的联合抗生素。总体而言，79.4%的患者实现了临床成功，而在FOS治疗结束时，成功临床应答率和微生物学治愈率分别为87.5%和81.3%。全因住院死亡率为9.9%。电解质失衡是最常报告的不良药物反应，但大多不限制治疗。
结论
该亚组分析的真实世界数据表明，在由CR革兰阴性菌引起的严重感染患者中，含FOS方案通常与良好的临床和微生物学结局以及可接受的耐受性相关。

**论文解读文章**

**研究背景与目的**

碳青霉烯耐药（CR）革兰阴性菌引起的感染因抗菌药物耐药性不断上升和治疗选择有限而成为临床重大挑战，其死亡率居高不下。世界卫生组织（WHO）将CR肠杆菌目细菌（CRE）、CR铜绿假单胞菌和CR鲍曼不动杆菌列为关键或高优先级病原体。碳青霉烯耐药主要由碳青霉烯酶（如Ambler A类KPC、B类金属-β-内酰胺酶（MBL）等）介导，而MBL产生菌的治疗选择尤为稀缺，即使新型药物如头孢他啶-阿维巴坦、头孢地尔也面临耐药性威胁。静脉注射磷霉素（FOS）作为磷酸酸衍生物，通过抑制细菌细胞壁合成发挥独特作用，具有广谱抗菌活性，覆盖多种CR机制（包括KPC和MBL），并与其他抗生素存在协同作用。然而，关于FOS在CR感染患者中应用的前瞻性真实世界数据仍然有限。为此，FORTRESS研究旨在评估FOS在真实世界中的有效性和安全性，本研究作为其亚组分析，聚焦于CR革兰阴性菌感染，详细分析治疗模式、临床和微生物学结局、安全性及耐药机制。论文发表在《Infectious Diseases and Therapy》。

**关键技术方法**

本研究基于正在进行的FORTRESS研究（前瞻性、多中心、跨国、观察性），纳入2017年1月起招募的来自德国、意大利、希腊、奥地利和英国等地的患者。截至2025年6月数据库锁定，共1019例患者完成分析，其中161例确诊为CR革兰阴性菌感染并纳入本次亚组分析。主要终点为FOS治疗结束时（EOT）的临床成功（复合终点：临床治愈或改善且同时实现微生物学治愈）。次要终点包括成功临床应答、微生物学治愈、全因住院死亡率和安全性。采用Firth偏差缩减逻辑回归进行单变量和多变量分析，探索与成功临床应答相关的因素。

**研究结果**

**1. 患者分布与基线特征**
161例患者中，主要来自意大利（106例）和希腊（36例）。中位年龄60岁，30.4%为女性，中位APACHE II评分15，59.6%需重症监护（ICU），36.6%接受机械通气，41.6%存在脓毒症或脓毒性休克，29.8%有菌血症。几乎所有患者均有合并症，最常见的是心血管疾病、呼吸系统疾病和糖尿病，25.5%基线存在电解质紊乱，26.1%为免疫抑制状态。

**2. FOS使用适应症与微生物学发现**
最常见感染类型为医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP，28.0%）、菌血症/脓毒症（26.1%）和复杂性尿路感染（cUTI，24.8%）。病原体以肺炎克雷伯菌（62.7%）、铜绿假单胞菌（28.6%）和鲍曼不动杆菌（17.4%）为主。耐药机制中，Ambler A类（44.1%，主要为KPC）和B类（21.7%，主要为NDM）碳青霉烯酶最常见，双碳青霉烯酶产生仅占3.7%。在可评估的肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌分离株中，FOS最低抑菌浓度（MIC）范围分别为2–512 mg/L（MIC₅₀: 32 mg/L; MIC₉₀: 256 mg/L）和2–1024 mg/L（MIC₅₀: 16 mg/L; MIC₉₀: 256 mg/L）。

**3. 治疗特征**
FOS在91.3%患者中作为联合用药的一部分，仅8.7%接受单药治疗（主要用于cUTI）。最常用的联合伙伴为头孢他啶-阿维巴坦（36.0%）和黏菌素（26.1%），其次为美罗培南（11.2%）、头孢地尔（8.1%）和阿米卡星（6.8%）。头孢他啶-阿维巴坦主要用于KPC产生菌感染，黏菌素则用于鲍曼不动杆菌相关病例（主要为HAP/VAP）。FOS使用原因包括难治性感染（57.8%）、医院获得性感染（48.4%）、良好的组织穿透性（23.0%）和前期抗生素治疗失败（19.3%）。中位治疗时长13.0天，中位日剂量16.0 g。42.2%患者将FOS作为一线治疗，约20%为经验性使用。超过半数患者曾接受过针对当前感染的前期抗生素治疗（中位时长5天）。

**4. 临床与微生物学结局**
总体临床成功率为79.4%（127/160），EOT成功临床应答率为87.5%（140/160），微生物学治愈率为81.3%（130/160）。全因住院死亡率为9.9%（16/161），其中鲍曼不动杆菌感染死亡率最高（21.4%）。按感染类型分析，菌血症/脓毒症和cUTI的临床成功率均为87.8%和82.5%，微生物学治愈率分别为87.8%和85.0%；cSSTI最低（临床成功64.3%，微生物学治愈71.4%）。按病原体分析，肺炎克雷伯菌感染临床成功率为83.0%，其他肠杆菌目为79.2%，鲍曼不动杆菌为75.0%，铜绿假单胞菌为73.9%。在可评估MIC的肺炎克雷伯菌感染中，当MIC高于EUCAST流行病学临界值（ECOFF，128 mg/L）时，临床成功率和微生物学治愈率较低。按耐药机制分析，MBL和KPC产生菌的临床成功应答率分别为91.4%和87.1%，微生物学治愈率相似。

**5. 回归分析**
单变量分析显示，肿瘤合并症与成功临床应答显著负相关（OR 0.316, 95% CI 0.113–0.953），而免疫抑制状态显著正相关（OR 5.239, 95% CI 1.265–48.322）。多变量分析中，基线脓毒症（OR 0.285, 95% CI 0.093–0.800）和肿瘤合并症（OR 0.273, 95% CI 0.088–0.877）独立降低成功临床应答概率，免疫抑制状态仍为独立保护因素（OR 4.575, 95% CI 1.026–44.248）。

**6. 安全性**
不良药物反应（ADR）发生率31.7%，最常见为低钾血症（23.0%）和高钠血症（12.4%），除1例外均未导致治疗中断。严重ADR（SADR）仅占3.1%。共有17例（10.6%）患者死亡，均被认为与FOS治疗无关。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本亚组分析中FOS主要用于联合方案（>90%），在严重CR感染患者中取得79.4%的临床成功率和9.9%的死亡率，与既往研究一致。FOS在肺炎克雷伯菌（尤其是KPC产生菌）感染中效果突出，临床成功率达91%；在MBL产生菌感染中，含FOS方案（包括头孢他啶-阿维巴坦）也显示出良好应答（91.4%），但数据有限。鲍曼不动杆菌感染中FOS联合黏菌素或头孢地尔效果相当，但死亡率较高。FOS单药治疗cUTI（75.0%的成功率）提示其在CR肠杆菌目感染中的潜在价值，但需进一步验证。安全性方面，电解质失衡常见但可控，耐药性罕见（0.6%），可能与联合用药抑制耐药亚群有关。研究优势包括前瞻性、多中心设计及详尽记录，但缺乏对照组、样本量有限及选择性偏倚是主要局限。

**结论翻译**
正在进行的FORTRESS研究提供了来自多个国家真实世界实践中含FOS方案的治疗模式、临床和微生物学结局及安全性的宝贵见解，包括潜在感染的临床和微生物学特征。本亚组分析的结果表明，在由CR细菌（包括肠杆菌目、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）引起的感染患者中，无论潜在的碳青霉烯耐药机制如何，含FOS方案通常与良好的结局和可接受的耐受性相关。这些发现可能有助于指导CR细菌感染危重患者的抗生素选择。未来的前瞻性研究应旨在比较含FOS方案与其他方案在特定病原体和感染部位中的效果，以进一步优化FOS的使用。