一种新的IKZF4变异体通过抑制NF-κB通路导致低丙种球蛋白血症及感染易感性增加

《Journal of Clinical Immunology》：A de novo IKZF4 Variant Underlies Hypogammaglobulinemia and Increased Infection Susceptibility through Downregulating the NF-κB Pathway

　　

摘要

研究目的

先天性免疫缺陷病是一组复杂的疾病，其特点为免疫力下降，更容易受到外部病原体、自身炎症、自身免疫性疾病和/或恶性肿瘤的侵袭。IKAROS锌指蛋白（IKZF）家族属于C2H2锌指转录因子家族，包括IKAROS（IKZF1）、HELIOS（IKZF2）、AIOLOS（IKZF3）、EOS（IKZF4）和PEGASUS（IKZF5）。除了IKZF4之外，已有研究表明IKZF基因的变异可导致人类先天性免疫缺陷病。本研究旨在探究作为先天性免疫缺陷病新候选基因的IKZF4的致病性及其潜在机制。

研究方法

本研究通过全外显子测序来识别与先天性免疫缺陷病相关的候选变异。随后利用Western blotting、定量聚合酶链反应、免疫染色、共免疫沉淀、流式细胞术、Luminex检测以及单细胞RNA测序等方法，在细胞模型和小鼠模型中分析相关表型及功能效应。

研究结果

一名11个月大的患者出现反复发热和抽搐症状，同时免疫球蛋白水平持续偏低，免疫指标也异常，这些表现支持先天性免疫缺陷病的诊断。在IKZF4基因中发现了新的c.1472delG变异（GRCh37/hg19，NM_022465.3），该变异被确定为与先天性免疫缺陷病相关的候选变异。这一变异会导致EOS蛋白表达减少、生成的蛋白长度缩短（预测分子量约为57 kDa），此外还会影响EOS蛋白对着丝粒周围异染色质的作用，以及其与其他蛋白的相互作用。在携带相应Ikzf4变异的小鼠模型中，调节性T细胞会出现促炎状态，且在脂多糖刺激后免疫球蛋白水平降低，边缘区B细胞的比例也会下降，这些变化很可能是由于EOS蛋白对核因子κ-B通路的转录调控功能减弱所导致的。

结论

本研究将IKZF4确定为先天性免疫缺陷病的新候选基因，有助于我们更深入地了解IKZF家族以及人类先天性免疫缺陷病的复杂性。