维生素D受体 FokI多态性优先调节帕金森病中的认知脆弱性：来自印度人群的研究证据

《Journal of Neuroimmunology》：Vitamin D receptor FokI polymorphism preferentially modulates cognitive vulnerability in Parkinson's disease: Evidence from an Indian cohort

　　•首项在印度开展的研究，证实VDR-FokI（rs2228570）和VDR-BsmI（rs1544410）多态性与帕金森病存在显著关联。•VDR-FokI的CT/TT基因型与更差的认知表现相关，这为识别帕金森病中的认知脆弱性生物标志物提供了可能。•帕金森病患者中维生素D缺乏更为普遍，这一现象支持疾病发病机制中存在基因与环境相互作用。•通过整合计算模拟与临床分析，VDR被列为与神经炎症及神经保护通路相关的帕金森病关键基因之一。•研究结果为基于基因型的维生素D精准医疗方法在帕金森病风险分层及个性化治疗中的应用提供了依据。

引言
帕金森病在全球神经退行性疾病中发病率位居第二，不过不同人群和种族的患病率存在差异。该病的病理特征包括黑质多巴胺能神经元的进行性退化以及α-突触核蛋白的聚集。帕金森病通常以震颤、肌强直和运动迟缓等运动症状为表现，同时还存在认知障碍和情绪紊乱等非运动症状。有证据表明，营养因素尤其是维生素D可能在帕金森病发病中起作用（Veronese等人，2024年）。据估计，全球约有10亿人维生素D水平偏低，无论发达国家还是发展中国家都存在较高的患病率（Amrein等人，2020年）。维生素D缺乏在老年人中较为常见，尤其是那些行动不便的老年人和老年患者。研究表明，印度有80%至90%的老年人存在维生素D缺乏，其主要原因包括日照不足、皮肤色素较深以及饮食中缺乏足够的维生素D来源（Aparna等人，2018年）。

有研究指出维生素D在神经炎症调节中起着重要作用（Menéndez和Manucha，2024年）。近期研究越来越重视炎症在帕金森病发病机制中的作用。神经炎症被认为会加剧神经元损伤并推动疾病进展，帕金森病患者体内可观察到活化的小胶质细胞以及升高的促炎细胞因子水平（Teleanu等人，2022年）。由于帕金森病病因复杂，尽管已有大量研究，但在疾病早期阶段实现神经保护或防止进一步神经退化仍然面临挑战。导致帕金森病神经退化的因素可能包括遗传多样性、环境因素，以及二者之间的相互作用（Dunn等人，2019年）。

维生素D对大脑发育和成熟后的大脑功能至关重要，且与包括帕金森病在内的多种神经系统疾病相关。近二十年前就有研究发现，帕金森病患者中维生素D缺乏的频率明显高于普通人群（Pignolo等人，2022年）。鉴于维生素D可通过神经营养因子的作用、调节神经生长或抵御细胞毒性来发挥神经保护作用，这一发现具有重要意义。维生素D缺乏以及VDR基因多态性似乎与疾病的严重程度和进展速度相关（Pignolo等人，2022年；Pal等人，2023年）。维生素D缺乏的大脑中活性氧生成增多、游离钙离子浓度升高，胆固醇水平也较高。研究还发现这些患者存在突触前传递功能受损、兴奋性与抑制性脑功能失衡的情况，同时神经元内还存在促炎细胞因子的变化，这些都进一步体现了维生素D的神经保护作用（Menéndez和Manucha，2024年）。

近年来，VDR基因多态性在帕金森病发病机制中的作用逐渐受到关注，为探索该病的潜在治疗方法带来了新的方向（Wang等人，2019年）。虽然全球范围内都已开始研究维生素D缺乏、VDR基因多态性与神经退行性病变之间的关系，但不同种族群体中关于FokI和BsmI这两种多态性的研究结果存在差异。这种差异凸显出开展针对特定人群的遗传学研究的必要性。在印度次大陆，尽管全年阳光充足，但由于皮肤色素较深、传统饮食习惯以及特定的社会文化因素，维生素D缺乏的患病率仍然很高。此外，南亚人群的基因构成具有独特性，因此无法直接将东亚或高加索人群的研究数据应用于印度人群。因此，研究印度人群的维生素D水平与VDR基因多态性之间的相互作用，对于了解该人群患帕金森病的遗传易感性至关重要。

维生素D是一种脂溶性维生素，不仅对钙的吸收和骨骼健康至关重要，还参与多种生理功能，如细胞生长与发育、神经调节以及免疫调控。维生素D可在皮肤中通过紫外线B照射合成，也可从食物中获取，它在肝脏和肾脏中经过代谢后会转化为活性激素α1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）（Hussain等人，2022年）。

位于12号染色体12q12–14区域的VDR基因负责编码维生素D受体，这是维生素D信号传导途径中的关键组成部分。维生素D主要在皮肤中经阳光照射合成，或通过食物摄入，它通过与维生素D受体结合来发挥生物学作用。维生素D受体能够通过调节BGLAP、CAMP和CYP24A1等基因的表达，从而介导骨化三醇的多种生物学效应。有研究指出，这种配体激活的细胞转录因子的调控既发生在转录层面，也发生在翻译后层面。除了维持钙平衡外，这种配体-受体复合物还在免疫调节、神经元保护以及抗炎反应等方面发挥着重要作用。虽然本研究聚焦于VDR基因的遗传流行病学特征，但将相关下游信号通路置于受体结构生物学的更大框架中来理解，也具有重要意义。高分辨率的结构研究有助于更深入地了解配体-受体相互作用，尤其是在与神经系统疾病相关的微环境中。Guo等人（2025年）通过冷冻电镜技术阐明了GPR4和GPR68等质子感应型G蛋白偶联受体的结构基础。这些受体的细胞外组氨酸序列变化能够根据微环境的pH值变化调节下游信号传导，而这种pH值变化在神经炎症和神经退行性疾病中较为常见。将这类膜结合受体的先进结构研究结果与VDR等转录因子的核内功能相结合，有助于更全面地理解影响神经系统健康和疾病易感性的信号网络（Guo等人，2025年）。

已有研究指出VDR基因多态性与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病存在关联，但针对印度人群的相关数据十分有限（Pal等人，2023年）。VDR基因内的单核苷酸多态性会影响维生素D受体的功能，改变其与维生素D的结合能力，进而影响后续重要的细胞反应。近期研究提示，VDR基因多态性与帕金森病的易感性和疾病进展均可能存在关联，尤其是FokI、BsmI、TaqI和ApaI等SNP位点。

FokI（rs2228570）多态性表现为VDR基因起始密码子处的C到T的替换，已被认为与帕金森病发病有关。携带FokI TT基因型的个体其维生素D受体功能会出现异常（Lv等人，2020年）。此外，BsmI和TaqI等其他VDR基因多态性也与帕金森病的发病及症状严重程度存在关联，不过不同人群的研究结果并不一致（Pal等人，2023年）。在印度，2016年的估算显示约有58万帕金森病患者，但目前尚未有关于该人群的此类研究报道。此外，基因与环境相互作用在疾病发病机制中所起的关键作用也仍需进一步研究阐明（Khurana和Gourie-Devi，2025年）。

鉴于现有研究的局限性，本研究的主要目的是探讨特定的VDR基因变异（FokI和BsmI）以及血清维生素D水平是否共同作为印度人患帕金森病的风险因素。基于现有的代谢模型，我们提出了以下研究假设：（1）FokI和BsmI基因多态性的不同等位基因与帕金森病的易感性增加存在显著关联；（2）这些特定的基因型与更严重的维生素D缺乏、更明显的运动功能衰退及认知能力下降相关。为验证这些假设，本研究的具体目标包括：（i）测定印度帕金森病患者组与健康对照组中FokI和BsmI VDR基因多态性的基因型及等位基因频率；（ii）比较两组患者的血清25(OH)D水平；（iii）通过将这些基因变异与血清维生素D水平及疾病严重程度指标（MoCA评分、UPDRS评分和H&Y评分）进行对比，分析基因型与表型之间的关联。

研究设计
维生素D与VDR基因多态性研究方案
本研究遵循英国脑库标准，由经过认证的运动障碍神经科医生对来自不同家庭的帕金森病患者进行诊断，这些患者均来自加尔各答神经科学研究所的门诊部。本研究已获得加尔各答神经科学研究所伦理委员会（I-NK/NEUROLOGY/GEN/POLY_VIT_D-01/2022 Ver. 01）以及加尔各答大学机构人类伦理委员会的批准（CUIEC/01/04/2023–2024）。研究在以下时间范围内开展：

SNP基因分型
共对100名帕金森病患者和100名健康对照者进行了VDR-FokI（rs2228570）和BsmI（rs1544410）基因多态性的基因分型。研究参与者的基本人口统计学信息及临床基线特征详见表2。帕金森病患者的BMI显著低于健康人群（p=0.03），而年龄和性别在两组之间无显著差异（p>0.05）。

进一步的RFLP数据分析

讨论
据我们所知，这是首项在印度人群中研究VDR基因多态性——FokI（rs2228570）和BsmI（rs1544410）——与帕金森病关联的研究。与健康对照组相比，帕金森病患者中这两种基因多态性的患病率显著更高，其中FokI的CT+TT基因型患病率为54%，而健康对照组为31%；BsmI的AG+GG基因型患病率为60%，健康对照组为37%。FokI基因的C vs. T等位基因存在显著差异（p=0.001），BsmI基因的A vs. G等位基因也存在显著差异（p=0.002），同时基因型分布也存在显著差异（p值未给出）。

结论
本研究证实，VDR基因多态性（FokI和BsmI）与印度人群的帕金森病发病风险存在显著关联。帕金森病患者中杂合基因型（FokI的CT基因型，BsmI的AG基因型）更为常见，且与更差的认知功能、运动功能表现以及疾病进展速度相关，这表明基因因素会影响帕金森病的严重程度。研究结果还提示，尤其是VDR基因rs2228570的C>T变异是导致帕金森病患者认知功能下降的遗传风险因素。

作者贡献说明
Randrita Pal：负责原始稿件撰写、软件使用、方法设计、研究实施、数据分析、概念构建等工作。Nilansu Das：负责稿件审阅与编辑、研究结果验证、项目监督、软件应用、资源协调、项目管理、研究实施以及概念构建工作。Hrishikesh Kumar：负责稿件审阅与编辑、数据可视化、研究结果验证、项目监督、软件应用、资源协调、项目管理、研究实施、资金筹集以及概念构建工作。Sanjit Dey：负责稿件审阅与编辑，以及获取参与者知情同意书的工作。

所有参与者均签署了书面知情同意书。

伦理审批
本研究已获得加尔各答神经科学研究所伦理委员会及加尔各答大学伦理委员会的批准。

资金支持
本研究得到了苏伦德兰纳特学院的机构研究基金支持。作者Randrita Pal感谢西孟加拉邦政府为其提供的博士研究奖学金资助。

利益冲突声明
作者们不存在任何需要披露的财务或非财务利益冲突。

致谢
作者们对所有研究参与者表示衷心的感谢，同时也感谢所有为这项研究做出贡献的人士。

Randrita Pal|Nilansu Das|Hrishikesh Kumar|Sanjit Dey|Supriyo Choudhury|Barnali Ray Basu