分子进展扩大了皮肤软组织肿瘤的谱系，导致识别出几种最近描述的具有独特遗传驱动因素的实体。本综述概述了混合性浅表ALK重排黏液样梭形细胞肿瘤/上皮样纤维组织细胞瘤（epithelioid fibrous histiocytoma，EFH）、浅表神经嵴肿瘤（superficial neurocristic tumour，SNT）、ALK重排上皮样血管肿瘤（ALK-rearranged epithelioid vascular neoplasm）和MITF通路激活的黑色素细胞肿瘤（MITF pathway–activated melanocytic tumour）的定义性组织病理学、免疫表型和分子特征。突出了关键诊断特征和鉴别诊断考虑，关注形态学重叠区域和当前生物学特征的空白。本综述旨在促进在日常皮肤病理学实践中对这些新兴肿瘤的准确识别和分类。
**Introduction**
皮肤软组织肿瘤是一组异质性肿瘤，常因形态和免疫表型重叠而难以精确分类。分子诊断的进展识别出多种由复发性遗传改变定义的新兴实体，从而完善了肿瘤分类并提高了诊断准确性。这些进展对于浅表性肿瘤尤为重要，因为它们可能模仿多种良恶性软组织、血管和黑色素细胞肿瘤。其中，混合性浅表ALK重排黏液样梭形细胞肿瘤/上皮样纤维组织细胞瘤（epithelioid fibrous histiocytoma，EFH）是一种新近描述的病变，由黏液样基质中的温和梭形和上皮样细胞组成，并定义于复发性ALK重排。浅表神经嵴肿瘤（superficial neurocristic tumour，SNT）是另一种新兴肿瘤，显示神经嵴分化证据，携带与尤因肉瘤（Ewing sarcoma，ES）相同的FET::ETS融合，但行为呈惰性。此外，分子定义的血管肿瘤已扩展至ALK重排上皮样血管肿瘤，这是一种罕见的皮肤病变，以上皮样内皮形态、ALK表达和良好生物学行为为特征。黑色素细胞肿瘤生物学的平行进展将MITF通路激活的黑色素细胞肿瘤识别为具有特征性分子改变并与其他黑色素细胞分化肿瘤有重叠特征的独特皮肤肿瘤组。尽管这些被归类为黑色素细胞肿瘤，但纳入本综述的原因在于许多作者目前认为ACTIN::MITF重排肿瘤是皮肤PEComa的一种形式，且其鉴别诊断常包括间叶性肿瘤。本综述总结了这些新型和新兴皮肤软组织肿瘤的临床病理学、免疫组化和分子特征，强调诊断标准、鉴别诊断和未确定领域。
**Hybrid Superficial ALK-Rearranged Myxoid Spindle Cell Neoplasm/Epithelioid Fibrous Histiocytoma**
**Clinical features**
Dermawan等人首次报道了6例具有独特形态和免疫表型的ALK重排肿瘤，并命名为“浅表ALK重排黏液样梭形细胞肿瘤（superficial ALK-rearranged myxoid spindle cell neoplasm，SAMS）”。该病变见于4男2女，平均年龄51岁，3例位于背部，3例位于下肢。有限随访（2–18个月）无复发。后续研究提出SAMS与EFH之间的关联，35例中11例呈现混合形态特征；男女比例相近（49% vs 51%），中位年龄39岁。现有随访数据（2个月至21年，中位2.7年）提示惰性行为，12例中仅1例复发，无转移。
**Histological findings**
SAMS位于浅表，局限于真皮或皮下。特征性生长方式为梭形细胞呈旋涡状排列于黏液样至黏液玻璃样或胶原性基质中。双相表现为细胞性结节（由丰满卵圆形至上皮样细胞组成）与低细胞性黏液样区域交替。细胞温和，无明显异型性，胞界不清，染色质细腻。核分裂象不明显，无肿瘤坏死。其他特征包括浸润性生长和血管周围玻璃样变扩张血管（激酶改变的间叶性肿瘤常见）。边界从良好到不佳，部分病例有化生性骨形成和羊皮纸样胶原。3例出现脂肪纤维瘤病样改变。免疫组化显示弥漫性ALK表达，多数病例表达S100和CD34，SOX10阴性。混合性肿瘤中SAMS与EFH区域在EMA、CD34和S100表达上呈对应过渡。
**Molecular profile**
肿瘤显示与多种5′融合伴侣的ALK重排，包括FLNA、MYH10、HMBOX1、SQSTM1、VCL、COL1A2、DCTN1、EML4、FXR1、MPRIP、PLEKHH2、PRKAR1A、SPECC1L和TLN2。所有ALK融合断点位于其酪氨酸激酶结构域上游。ALK阴性肿瘤存在NCOA4::RET、TRIM27::RET和VIM::NTRK3框内融合，RET和NTRK3重排肿瘤缺乏ALK表达。
**Differential diagnosis**
约50–60%的炎性肌纤维母细胞肿瘤（inflammatory myofibroblastic tumour，IMT）具有ALK基因融合，需与SAMS鉴别。IMT多位于深部软组织，表达SMA，呈肌纤维母细胞免疫表型。肌上皮肿瘤（如肌上皮瘤和肌上皮癌）由梭形和上皮样细胞组成，排列成条索，嵌于黏液样背景，共表达S100、SOX10和角蛋白，而SAMS不表达角蛋白。约50%的皮肤附属器肌上皮肿瘤有PLAG1重排，无ALK重排。新近描述的CD34阳性梭形细胞肿瘤（形态类似隆突性皮肤纤维肉瘤，dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）伴ALK重排，显示弥漫性CD34和ALK阳性，S100阴性。皮肤合胞体肌上皮瘤黏液样基质较少，特征性血管周围淋巴细胞浸润，共表达S100、SMA和EMA，CD34阴性，多数有EWSR1重排（通常为EWSR1::PBX3/PBX1融合）。神经束膜瘤以旋涡状排列的温和梭形细胞为特征，EMA、GLUT1和Claudin-1阳性，CD34呈指纹样模式。细胞性神经鞘瘤由真皮巢状梭形至上皮样细胞组成，NKI/C3阳性，ALK阴性。真皮神经鞘黏液瘤由巢状梭形细胞伴显著黏液样基质组成，表达S100、SOX10和GFAP。
**Superficial Neurocristic Tumour**
**Clinical features**
分子遗传学进展显示，最初认为实体特异性的基因融合实际上可在多种肿瘤类型中出现。SNT是最近描述的皮肤和皮下组织肿瘤，具有与ES相同的FET::ETS融合（EWSR1和FUS属FET家族，FLI1、ERG、FEV、ETV1/4/5/6属ETS家族）。首次研究报道5例，男性占优势（4:1），位于背部、大腿、臀部和胸壁皮肤/皮下组织。有限随访（中位18个月，范围11–62个月）均无复发或转移。后续研究报道5例（3女2男），无复发或转移（中位24个月，范围18–31个月），报告FUS::FLI1、FUS::ERG、EWSR1::FLI1、EWSR1::ERG和新型FUS::ETV5融合。最近一例47岁男性出现浅表EWSR1::FLI1重排肿瘤，弥漫表达SOX10和S100，临床呈侵袭性，1年后出现多处转移，38个月后死亡。尽管免疫表型与SNT一致，但该病例显示恶性细胞学特征和核分裂活跃，不典型。SNT不能完全视为良性，可能具有恶性潜能，需长期随访研究。
**Histological findings**
SNT边界清楚，呈多结节性生长，累及全真皮和皮下。低倍镜下呈“三叶”外观：肿瘤细胞巢、温和梭形细胞和成纤维细胞、散在脂肪细胞。组成细胞极小且单一，圆形核，核仁不明显，核分裂不易见，无坏死。巢周有胶原带，伴圆形和梭形细胞条索，具模糊核栅栏状排列。可见较大结节伴囊性变和出血。圆形细胞在出血区旁形成“新生层”，周围为胶原和梭形细胞束。细胞也呈小梁状排列，胶原围绕，出血区呈假血管样。未见ES组织学特征。免疫组化：S100和SOX10阳性（圆形和梭形成分），CD99变异，HMB45、Melan-A和角蛋白阴性。
**Molecular profile**
初始研究描述EWSR1::FLI1融合（EWSR1外显子11、10、7与FLI1外显子5、6、8）。后续报道新型FUS外显子7::ETV5外显子9融合和FUS外显子7::ERG外显子5融合。
**Differential diagnosis**
ES形态上不同于SNT，由片状圆形细胞组成，胞质透明至淡嗜酸性，染色质细腻，核仁小，可见假菊形团。局限于浅表部位的ES预后较好。CIC重排肉瘤（以往称“ES样肉瘤”）胞质丰富，呈梭形或黏液样改变，核仁明显。ES的“梭形/硬化性”变异多代表具有EWSR1重排的软组织肌上皮肿瘤。CD99对ES敏感但非特异。皮肤ES表达S100和/或SOX10极为罕见，而SNT强弥漫表达S100和SOX10。NKX2.2在SNT和ES中均可表达，无法区分。其他鉴别诊断包括共表达S100和SOX10的真皮肿瘤（如皮肤附属器肌上皮肿瘤），但SNT的特征性形态和分子结果有助于鉴别。与黑色素细胞痣和黑色素瘤的鉴别通常直接，因SNT缺乏HMB45和Melan-A。
**ALK-Rearranged Epithelioid Vascular Tumour**
**Clinical features**
血管肿瘤分子改变的研究进展揭示了众多基因融合，如FOS/FOSB、MAML2、SERPINE1/ACTB::FOSB、WWTR1::CAMTA1和YAP1::TFE3重排分别在上皮样血管瘤（epithelioid haemangioma，EH）、网状/复合性血管内皮瘤、假肌源性血管内皮瘤和上皮样血管内皮瘤中描述。新近报道了具有TPM3/4::ALK融合和特征性上皮样形态的血管肿瘤，共6例（5男1女），多见于年轻成人。预后良好，均呈良性行为。ALK重排上皮样血管肿瘤是否为EH的遗传学变异尚需进一步明确。
**Histological findings**
组织学上，肿瘤由表皮领圈和边界清楚的血管增生结节组成。血管衬覆内皮细胞，胞质丰富嗜酸性，染色质细腻，核仁小。中位核分裂计数为5个/10高倍视野，无明显细胞学异型或坏死。免疫组化：上皮样内皮细胞表达ERG、CD31和ALK，周细胞表达SMA，角蛋白和desmin阴性。
**Molecular profile**
RNA融合检测显示4例为TPM3外显子8::ALK外显子20融合，2例为TPM4外显子7::ALK外显子20融合。
**Differential diagnosis**
重要鉴别诊断为EH，其特点为边界清楚、分叶状生长和上皮样内皮细胞，头颈部常见，伴嗜酸性粒细胞浸润。约50%的EH表达FOS和FOSB，分子检测可发现FOS/FOSB重排。ALK免疫组化阴性和无ALK重排支持EH。上皮样血管肉瘤（epithelioid angiosarcoma，EAS）边界不清/浸润性生长，细胞学异型、坏死和不典型核分裂，分子上常有MYC扩增（尤其继发于放疗或淋巴水肿）。上皮样血管内皮瘤（epithelioid haemangioendothelioma，EHE）显示条索和簇状胞质苍白的上皮样细胞，偶见胞质内空泡，缺乏血管形成，表达CAMTA1；YAP1::TFE3融合的血管内皮瘤可出现血管形成和TFE3阳性。假肌源性血管内皮瘤由丰满至上皮样内皮细胞组成，浸润性束状排列，常表达角蛋白、ERG、CD31和FOSB，CD34阴性。皮肤上皮样血管瘤结节（cutaneous epithelioid angiomatous nodule，CEAN）为小的边界清楚的上皮样血管增生，虽形态有重叠，但ALK阴性。
**MITF pathway–activated melanocytic tumour**
**MITF Pathway–Activated Melanocytic Tumour with ACTIN::MITF Translocation**
**Clinical features**
见于成人，女性居多，好发于四肢，行为惰性（文献中<10例）。
**Histological findings**
结节位于真皮，无交界成分，浸润性生长至皮下，巢状结构使胶原束分离呈“棋盘格”样。肿瘤细胞为上皮样至卵圆形，胞质透明至颗粒状，细胞学异型性变异，核分裂低。免疫组化：HMB45、Melan-A和MITF一致阳性，S100变异，SOX10阴性。近期研究支持其为皮肤PEComa的一种变异。
**Molecular profile**
RNA测序显示MITF基因与ACTB或ACTG1（ACTIN家族）融合。
**Differential diagnosis**
PEComa缺乏S100和SOX10，但ACTIN::MITF肿瘤也缺乏这些标志物，需通过分子检测显示TSC1/2突变或TFE3融合来区分。透明细胞间叶性肿瘤表达NKI-C3和CD68，但黑色素细胞标志物阴性。转移性透明细胞肾细胞癌表达PAX8和CAIX。
**MITF Pathway–Activated Melanocytic Tumour with MITF::CREM Translocation**
**Clinical features**
极罕见（3例：新生儿、婴儿和37岁女性），位于头皮、颞部和手背，局部复发但无转移。
**Histological findings**
真皮基底部无交界成分，浸润皮下。中央片状结构，周边巢状，细胞胞质透明至嗜酸性，显著细胞学异型、核深染和核仁明显，无坏死，核分裂易见。免疫组化：SOX10、S100和MITF强表达，HMB45和Melan-A变异。
**Molecular profile**
RNA测序显示MITF::CREM融合。
**MED15::ATF1-Rearranged Tumour**
**Clinical features**
男女均等，儿童和青少年多见，有淋巴结转移倾向。
**Histological findings**
真皮结节伴表皮受累和Paget样播散。细胞呈巢状和束状排列，由纤维间隔分隔，呈Spitz样外观。细胞单一，胞质嗜酸性，核大，核仁明显。核分裂活跃，可见肿瘤坏死。免疫组化：MITF和SOX10弥漫阳性，S100、Melan-A和HMB45部分阳性。
**Molecular profile**
RNA测序显示MED15::ATF1基因融合。
**Differential diagnosis of MITF pathway–activated melanocytic tumour with MITF::CREM translocation and MED15::ATF1-rearranged tumour**
鉴别诊断广泛，包括黑色素瘤（原发和转移，常有BRAF、NRAS、KIT或NF1突变）、皮肤透明细胞肉瘤（结节状，浸润皮下，有环状多核巨细胞，表达SOX10、S100、MITF、HMB45、Melan-A，PRAME阴性，特征性EWSR1::ATF1或EWSR1::CREB1融合）和CRTC::TRIM11重排皮肤肿瘤（形态类似透明细胞肉瘤，SOX10阳性，S100、Melan-A和HMB45阳性，具有CRTC1::TRIM11融合）。这些肿瘤的诊断需依赖分子检测。
**Conclusions**
大多数新描述的肿瘤可根据特征性形态和免疫表型诊断。免疫组化表达可作为潜在分子改变的替代标志物。由复发性遗传改变定义的实体（包括ALK重排和MITF通路激活肿瘤）扩展了诊断谱系，并与已确立肿瘤存在显著形态重叠。准确诊断依赖于组织病理学、免疫组化和/或分子结果的整合。尽管部分实体的生物学行为尚未完全明确，持续的临床病理学关联和分子特征研究将进一步细化诊断标准和临床管理。
