综述：肠-脑膜免疫：神经炎症性疾病中缺失的一环

《Immunology》：Gut-Meningeal Immunity: A Missing Link in Neuroinflammatory Disorders

　　

传统上被认为具有免疫豁免特权的中枢神经系统（CNS）现在被认为具有免疫动态性，其中脑膜是免疫监视和神经免疫通讯的关键接口。最近的进展支持了肠-脑膜免疫轴这一新兴概念，即肠道微生物群可能通过募集肠道驯化的免疫细胞和其他依赖于微生物群的信号来影响脑膜免疫，尽管所涉及的机制尚未完全阐明。值得注意的是，新生儿期是免疫和微生物发育的关键窗口期，在此期间菌群失调可能破坏小胶质细胞成熟、细胞因子平衡和长期神经免疫弹性。在此，研究人员综述了脑膜的结构和免疫学特性、可能将肠道微生物群与脑膜免疫联系起来的机制，以及这一新兴轴在神经炎症性疾病中的作用。研究人员进一步探讨了早期生命微生物干扰的发育影响，并讨论了以微生物群为靶点的干预措施在调节脑膜免疫和减轻CNS病理方面的治疗潜力。

1 背景
神经炎症是多种神经系统疾病（包括多发性硬化症（MS）、阿尔茨海默病（AD）和自闭症谱系障碍（ASD））发病和进展的关键驱动因素。该过程涉及中枢神经系统（CNS）驻留细胞（如小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞）与浸润性外周免疫细胞之间复杂且动态的相互作用，通常导致神经元损伤和突触功能障碍加剧。最近的研究揭示了肠-脑膜免疫轴的存在，这是一条通过肠道衍生信号影响脑膜免疫张力和CNS稳态的通讯途径。脑膜传统上被认为是被动的解剖屏障，现在被认为是整合全身线索并参与塑造神经炎症反应的免疫活性位点。本综述旨在探讨脑膜的结构和免疫学特性，剖析肠-脑膜通讯的细胞和分子机制，并探讨其在发育和疾病中的意义。特别关注新生儿生命期的发育窗口以及早期生命菌群失调的长期神经免疫后果。理解这些早期相互作用为预防和治疗具有免疫介导成分的神经系统疾病提供了有前景的见解。

2 脑膜：CNS边界的免疫生态位
2.1 结构及功能概述
健康CNS的认知功能、神经可塑性、神经发生和应激适应性依赖于与免疫系统的严格调控相互作用。这一认识促使研究人员研究在生理条件下能够容纳免疫细胞同时保持最佳神经元活动所必需的精妙环境的CNS区室。其中，长期被视为被动保护膜的脑膜，已成为一个维持监视而不损害神经功能的动态免疫生态位。结构上，脑膜由三个经典层组成：硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。最外层硬脑膜是一层致密的纤维组织，与颅骨内表面紧密相连。它拥有广泛的血管网络，包括有窗孔血管（缺乏紧密连接），以及最近发现的硬脑膜相关淋巴管网络，该网络促进脑脊液（CSF）、免疫细胞和CNS衍生抗原引流至颈深淋巴结。这一发现极大地挑战了长期以来将大脑视为免疫特权器官的观点，证明了CNS内存在主动的免疫监视和抗原清除途径。在硬脑膜下方是蛛网膜，一层较薄的无血管膜，定义了蛛网膜下腔，该腔充满CSF并由小梁（连接蛛网膜与软脑膜的网状结构）穿过。该腔作为营养、分子交换和免疫监视的导管。最重要的脑动脉位于蛛网膜下腔内。此外，在该腔室附近也发现了淋巴管，进一步支持其在CNS免疫动态中的作用。最内层软脑膜紧密附着于大脑和脊髓的表面轮廓，由一层扁平细胞组成，通过桥粒和间隙连接相连。值得注意的是，它具有高度血管化，许多血管穿过它进入脑实质。软脑膜还形成一个选择性屏障，将脑实质与血管周围间隙（作为CSF和代谢废物的引流途径）分开。新出现的证据表明软脑膜在抗原采样和免疫调节中发挥作用，特别是通过与血管周围巨噬细胞和内皮细胞的相互作用。最近，在小鼠模型中，高分辨率成像和分子谱分析揭示了蛛网膜下腔内一个先前未表征的脑膜结构——蛛网膜下淋巴样膜（SLYM）。然而，该层的存在在科学界仍存在争议；其与其他脑膜层的功能整合以及在CNS免疫过程中的确切作用仍有待全面阐明。尽管如此，其发现展示了CNS屏障免疫的层状复杂性，并强调了脑膜是一个结构化和功能多样化的免疫器官。

2.2 脑膜的免疫组成
脑膜容纳来自先天性和适应性免疫室的多种免疫细胞，在CNS稳态和免疫防御中发挥关键作用。虽然免疫细胞分布于整个脑膜层，但在稳态条件下，硬脑膜和蛛网膜下腔尤其丰富，展示了各层之间的解剖和功能复杂性。在主要的先天性免疫群体中，常驻边界相关巨噬细胞（BAMs）尤其丰富于硬脑膜。许多BAM群体起源于胚胎发生，尽管其维持和来自循环单核细胞的贡献在不同脑膜区室间以及随着年龄而变化，但在稳态条件下通过克隆扩增而非外周补充来维持一生。在硬脑膜中，BAMs在本体发育上是异质性的，主要组织相容性复合体（MHC）II类高表达群体在断奶后通过胚胎衍生BAMs的重编程和单核细胞衍生细胞的募集而出现。BAMs战略性地定位在脑膜血管和淋巴管附近，非常适合检测和响应外周和CNS衍生的炎症信号。在功能上，BAMs通过吞噬作用、通过MHC II类分子的抗原呈递以及响应组织扰动产生炎症和免疫调节介质来参与免疫监视。树突状细胞（DCs）在硬脑膜和蛛网膜下腔中也丰富，作为关键的抗原呈递细胞。在稳态条件下，它们可以从CSF中获取CNS衍生抗原，并通过淋巴管迁移至颈深淋巴结以启动适应性免疫反应。在炎症环境中，单核细胞衍生DCs浸润脑膜，放大局部抗原呈递和T细胞启动。在慢性神经炎症背景下，如MS，这些细胞可能支持异位淋巴滤泡形成和局部抗原特异性反应。脑膜还含有多种T细胞亚群，包括CD4⁺和CD8⁺ αβ T细胞，它们主要驻留在硬脑膜和蛛网膜下腔。值得注意的是，它们的存在不限于病理状态，即在稳态条件下维持，表明存在独立于明显病理的主动免疫监视作用。这些细胞中的一个特定亚群是组织驻留记忆T细胞（Trm）。这些细胞是长寿命、非循环的细胞，源自先前的抗原暴露，在局部持续存在，以便在再次遇到抗原时能够快速免疫反应。在来自MS病例的炎症脑膜中，Trm细胞表达典型标志物如CD69和CD103，并与局部抗原呈递细胞和基质元件保持密切通讯，使得在再次暴露于同源抗原时能够立即产生细胞因子或细胞毒性反应。调节性T细胞（Tregs）在基线时也存在于脑膜中，但在神经炎症状态下变得丰富，通过分泌IL-10和TGF-β可能限制过度免疫激活并促进耐受性。最近的研究表明，脑膜Tregs也可能通过抑制局部IFN-γ并防止脑浸润和胶质细胞激活来调节神经炎症。此外，αβ T细胞数量较少，但γδ T细胞在稳态条件下驻留在硬脑膜中。这些细胞因其免疫调节和神经调节功能而受到关注。在小鼠模型中，脑膜γδ T细胞已被证明影响焦虑和记忆等行为，表明免疫监视与神经活动之间存在功能界面。在神经炎症期间，γδ T细胞通过外周募集扩增并促进组织损伤，例如通过IL-17A介导的中性粒细胞募集在缺血性卒中模型中加剧缺血性脑损伤。在新生儿中，γδ T细胞丰度增加与神经炎症反应增强相关，将这些细胞与不良神经发育结局联系起来，特别是在早产儿中。其他免疫细胞群体，包括中性粒细胞、先天淋巴细胞（ILCs）和肥大细胞，在感染和损伤期间浸润脑膜，尽管有些也参与稳态过程如屏障维持和免疫调节。此外，B细胞也存在于脑膜中，特别是在硬脑膜中，即使在稳态条件下，尽管数量非常少。有证据表明脑膜B细胞响应CNS抗原经历局部阴性选择，支持其在免疫耐受维持中的作用。在功能上，B细胞似乎调节脑膜髓样细胞活性，如缺乏CD19⁺细胞的小鼠脑膜中中性粒细胞和单核细胞激活增加以及探索行为改变所证明，表明B细胞存在与行为结果之间存在潜在联系。有趣的是，已在硬脑膜内特别是在硬脑膜静脉窦周围鉴定出常驻IgA⁺浆细胞。这些细胞似乎在CNS边界对微生物易位发挥保护作用。在真菌感染模型中，它们的耗竭促进了白色念珠菌侵入脑实质。

2.3 跨脑膜区室的免疫监视
脑膜由解剖和功能上不同的免疫界面组成，而不是单一同质区室。特别是，硬脑膜与软脑膜在血管组织、通透性、淋巴连接、对全身循环和CSF的可及性以及免疫细胞组成方面存在显著差异。这些解剖差异决定了在每个CNS边界运行的监视性质。硬脑膜主要作为外周和局部免疫界面，而蛛网膜和软脑膜共同形成一个更具限制性、暴露于CSF的区室，紧邻脑实质。硬脑膜的解剖组织使其能够持续监视CNS衍生抗原，同时整合来自外周到达的免疫信号。免疫活性特别集中在硬脑膜静脉窦周围，来自CSF的抗原在此积累并被局部抗原呈递细胞和淋巴细胞监视。优雅的示踪研究表明，CSF衍生抗原优先定位于硬脑膜窦，其中表达MHC II类的髓样细胞与驻留和循环T细胞相互作用，从而促进它们在脑膜区室内的激活和滞留，将硬脑膜确立为免疫监视的专门神经免疫中枢。硬脑膜免疫监视进一步得到脑膜与颅骨骨髓之间密切解剖关系的支持。直接连接颅骨骨髓到硬脑膜的血管通道为单核细胞和中性粒细胞的动员提供了局部途径，使得髓样细胞无需通过全身循环即可到达CNS边界。这种免疫细胞的局部供应在CNS炎症期间特别相关，此时颅骨来源的髓样群体可以迅速积累在脑膜组织中并促进宿主防御或炎症放大。CSF衍生信号也能到达颅骨骨髓，参与调节局部造血和免疫细胞产生。脑膜淋巴管通过将CSF衍生抗原、可溶性介质和免疫细胞运输至颈深淋巴结来补充这种监视，从而将局部抗原感知与适应性免疫反应联系起来。除了在液体引流中的作用外，这些血管在功能上对于有效的CNS免疫防御是必需的，因为实验性破坏脑膜淋巴引流会损害神经嗜性感染期间的树突状细胞激活和T细胞反应。硬脑膜中的脑膜免疫监视也由局部趋化因子环境协调。脑膜基质细胞和免疫细胞产生稳态趋化因子如CXCL12、CXCL16、CCL19和CCL21，这些趋化因子促进了T细胞和抗原呈递细胞在脑膜区室内的趋化和滞留。总之，这些解剖途径将硬脑膜确立为CNS与周围免疫系统进行免疫通讯的主要部位，整合了抗原引流、局部免疫细胞动员和适应性免疫激活。相比之下，软脑膜构成了一个与CSF和脑表面密切相关的专门监视区室。蛛网膜屏障限制了循环免疫细胞的无限制进入，而软脑膜和血管周围间隙提供了一个受控的界面，通过该界面免疫细胞持续监测来自CNS的信号。最近在人类中的单细胞和空间转录组研究表明，软脑膜具有独特的基质和免疫结构，支持区室特异性免疫调节，而不仅仅是硬脑膜的延伸。人类软脑膜含有组织驻留样CD8⁺ T细胞和不同的边界相关巨噬细胞亚群，与暴露于CSF的边界处的监视生态位一致。该区室紧邻胶质界膜和CSF，非常适合感知CNS稳态的变化，同时最大限度地减少底层神经组织内不必要的炎症反应。尽管两个脑膜区室都参与CNS免疫监视，但它们发挥互补功能。硬脑膜是建立最完善的监视中枢，而软脑膜和蛛网膜下腔是受调节的免疫进入区，CSF、淋巴管和颅骨骨髓形成连接通路，支持抗原感知和免疫细胞运输。

3 肠-脑通讯机制
越来越多的证据揭示了肠道与大脑之间的双向通讯，通过神经、体液、代谢和免疫途径的复杂网络介导。短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是通过发酵不可消化膳食纤维产生的关键微生物代谢产物，影响局部和全身免疫调节。这些代谢产物通过G蛋白偶联受体如GPR41和GPR43直接影响CNS功能，调节小胶质细胞成熟和免疫张力。SCFAs，尤其是丁酸盐，具有抗炎特性，可以穿过血脑屏障（BBB），通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调节小胶质细胞和神经元中的基因表达。在无菌小鼠中，SCFA补充恢复了小胶质细胞形态并减少了促炎细胞因子表达。除了代谢产物，微生物结构成分如脂多糖（LPS）、肽聚糖和鞭毛蛋白也激活小胶质细胞和内皮细胞上的模式识别受体（PRRs），包括Toll样受体（TLR）2和TLR4。此外，微生物成分的全身激活诱导炎症介质如TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌，这些介质可以穿过BBB或通过内皮细胞和血管周围细胞发出信号，进一步促进神经炎症。最近有报道称，脑神经元可以直接通过Nod2感知细菌胞壁肽，从而改变小鼠行为。口服抗生素治疗消除了Nod2介导的效应，表明肠道微生物群是Nod2配体最可能的来源。共生衍生的代谢产物还通过芳烃受体（AHR）调节CNS免疫，AHR是胶质细胞活性的关键调节因子。肠道细菌产生的色氨酸衍生配体与胶质细胞中的AHR结合，促进抗炎转录程序，从而抑制神经炎症并支持组织保护。AHR被其配体激活减弱了LPS诱导的小胶质细胞免疫反应。除了成人神经免疫调节，通过犬尿氨酸途径和AHR信号传导作用的色氨酸衍生微生物代谢产物也塑造了神经发育轨迹，其失调与自闭症谱系障碍和其他神经发育状况相关。另一个关键信号通路是迷走神经，它形成肠道与大脑之间的双向连接。迷走神经传入纤维被微生物代谢产物和细胞因子激活，调节神经传递和胶质细胞激活。肠上皮内的肠内分泌细胞检测细菌代谢产物并释放神经递质如血清素和GABA，这些神经递质作用于迷走神经传入纤维，随后影响中枢神经传递和胶质细胞活性。迷走神经刺激已被证明可以抑制小胶质细胞激活和神经炎症，而迷走神经切断术在帕金森病的临床前模型中加剧了这些效应。此外，通过孤束核整合的肠道衍生信号调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性和全身免疫张力。细胞因子信号进一步促进了肠-脑串扰。肠道菌群失调导致全身IL-6、IL-1β和TNF-α水平升高，这些因子促进神经炎症。实验上，IL-1β已被证明可以促进白细胞募集并破坏BBB，而TNF-α在炎症模型中直接增加BBB通透性。值得注意的是，肠道中的分节丝状菌（SFB）诱导产生IL-17的Th17细胞，这在MS和卒中模型中加剧了神经炎症。菌群失调还改变了外周T细胞表型，增强了迁移穿过BBB的促炎亚群。同时，外周CCR2⁺炎性单核细胞响应CCL2浸润CNS，进一步放大神经炎症。实验模型，包括无菌和抗生素处理的小鼠，一致表明微生物群组成塑造了免疫细胞向CNS的运输，影响保护性和致病性反应。因此，通过汇聚的神经、免疫和代谢途径，肠道微生物群在调节大脑健康和神经炎症中发挥核心作用。这些机制是否直接影响脑膜才刚刚开始被揭示。

4 肠-脑膜轴：一个新兴概念
最近的进展通过提出肠道与脑膜之间存在直接的免疫通讯途径，拓展了经典的对肠-脑轴的理解。积累的证据表明，肠道驯化的免疫细胞可以影响脑膜免疫群体的组成、表型和效应功能。在这种背景下，脑膜不仅仅是被动的结构屏障，而是能够整合来自肠道微生物群全身线索的动态免疫界面。这些发现表明，除了已建立的肠-脑通讯的神经、内分泌和体液途径外，脑膜可能代表肠道微生物群影响CNS免疫稳态的另一个部位。与此概念一致，肠道衍生信号已被证明可以调节脑膜免疫细胞的激活状态并影响白细胞向CNS边界的募集。尽管确切的分子机制尚未完全阐明，但新出现的数据支持肠道微生物群参与调节脑膜免疫稳态的概念。支持功能性肠-脑膜轴的最有力证据之一来自对驻留在脑膜内的肠道驯化免疫细胞的鉴定。最初在肠道固有层中启动的IgA分泌浆细胞在硬脑膜静脉窦周围积累，有助于抵抗真菌入侵的宿主防御。值得注意的是，这些浆细胞与肠道驻留群体共享B细胞受体（BCR）序列，并且其发育依赖于共生微生物群的存在，表明存在功能性肠-脑膜免疫轴。无菌小鼠缺乏脑膜IgA分泌浆细胞，这种缺陷通过肠道（而非皮肤）重新定殖得以恢复。除了其屏障保护作用，肠道衍生的IgA⁺IL-10⁺浆细胞也被证明在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中局部调节神经炎症。因此可以想象，在CNS炎症的情况下，这些细胞可能通过硬脑膜进入脑实质。总之，这些观察结果提供了令人信服的证据，表明在肠道中驯化的免疫细胞可以定居于脑膜区室并有助于CNS边界的免疫调节。额外证据来自证明肠道与脑膜之间免疫细胞运输的实验模型。在缺血性卒中模型中，广谱抗生素消耗肠道微生物群减少了梗死体积，并与脑膜内产生IL-17的γδ T细胞积累减少相关。肠道光转换实验进一步证明了肠道与脑膜之间的双向白细胞运输，其中肠道衍生的T细胞在卒中后优先归巢于脑膜区室。类似地，在脓毒症期间，使用肠道光转换的谱系追踪实验表明，IL-7R^highCD8^low γδ T细胞从小肠迁移至脑膜，而非脑实质。一旦在脑膜区室中建立，这些细胞局部产生IL-17A，从而启动信号级联，激活小胶质细胞cGAS-STING-C1q信号，最终促进补体介导的突触修剪。这些发现支持了直接机制证据，表明发生在CNS边界的免疫事件可以传播到脑实质并驱动神经功能障碍。对微生物群依赖性调节脑膜免疫的进一步支持来自显示NK细胞从肠道迁移至脑膜的研究。微生物群的存在增加了脑膜IFN-γ⁺ NK细胞的频率，因为无菌小鼠与特定无病原体（SPF）动物相比拥有显著更少的这些细胞。此外，将来自SPF小鼠的细胞过继转移至无菌受体比来自无菌供体的细胞增加了IFN-γ⁺ NK细胞向脑膜的募集。这些发现表明，暴露于共生微生物群促进了脑膜IFN-γ⁺ NK细胞的功能成熟或维持，尽管控制其驯化和募集的精确机制仍有待确定。总之，这些研究支持了新兴概念，即肠道微生物群通过多种可能互补的机制影响脑膜免疫。虽然每条途径的相对贡献仍有待全面阐明，但当前证据表明，脑膜可能构成一个重要的免疫中继站，将粘膜免疫与CNS免疫监视联系起来。定义这种肠-脑膜通讯的分子介质和细胞回路对于理解神经炎症性疾病发病机制以及评估微生物群靶向治疗策略至关重要。

5 肠道微生物群与脑膜免疫在神经系统疾病中的作用
肠道微生物群菌群失调已被越来越多地认为有助于各种神经炎症和神经退行性疾病的发病机制。新出现的证据表明，微生物组成的改变不仅影响全身免疫反应，还直接调节脑膜和CNS实质内的免疫动态。在MS中，脑膜在炎症和神经退行性机制中发挥关键作用，通常作为免疫细胞进入CNS的关键门户。事实上，脑膜炎症与严重且快速的疾病进展相关。脑膜内的慢性免疫激活也促进三级淋巴结构的形成，这些结构维持局部抗原呈递和适应性免疫反应，从而促进皮质脱髓鞘和进行性神经退行性变。肠道菌群失调可能进一步塑造浸润性免疫群体的表型和激活状态。MS患者表现出独特的肠道微生物特征，包括副拟杆菌属减少和不动杆菌属与阿克曼氏菌属增加，这两者都与增强的促炎免疫谱相关。这些微生物改变支持了颈淋巴结中促炎Th1细胞的扩增和激活，这些细胞随后可能浸润脑膜并分泌IFN-γ，从而促进脱髓鞘和胶质细胞反应性。值得注意的是，移植了来自MS患者微生物群的动物显示出IL-10产生性CD4⁺ T细胞数量减少。进一步支持因果联系，将来自MS患者的粪便微生物群移植（FMT）至无菌小鼠加剧了EAE（MS的临床前模型）的严重程度，突出了菌群失调微生物群的免疫致病潜力。相反，携带促进SCFA产生的肠道微生物群的小鼠表现出CNS炎症减少和EAE发作延迟，这一效应与EAE中肠道Treg分化增强和致病性Th17反应抑制相关，提供了治疗前景。在急性CNS损伤中似乎也出现类似表型。缺血性卒中后，肠道菌群失调迅速发展，通常以肠杆菌科过度生长和有益SCFA产生物种减少为特征。这种微生物失衡损害了肠道屏障完整性，放大了全身炎症，并促进了肠道衍生淋巴细胞向大脑的运输。值得注意的是，菌群失调驱动了产生IL-17A的γδ T细胞的扩增，这些细胞随后浸润脑膜，促进中性粒细胞募集并加剧神经炎症，最终恶化CNS损伤。恢复微生物平衡的干预措施，如靶向抗生素方案或治疗性FMT，已被证明可以减弱这种肠-脑膜炎症轴，导致梗死体积减少和白细胞向CNS浸润减少。将肠道微生物群与脑膜免疫联系起来的阿尔茨海默病（AD）证据仍然不太直接。AD患者表现出微生物多样性降低以及促炎细菌物种富集。同时，年龄相关的脑膜淋巴引流下降损害了淀粉样蛋白-β清除，从而促进神经炎症级联反应和认知下降。SCFA可用性降低也与小胶质细胞代谢受损和淀粉样蛋白-β清除缺陷相关，进一步促进疾病进展。同样，在创伤性脑损伤（TBI）中，脑膜表现出明显的免疫细胞浸润，特别是CD45⁺白细胞，伴随淋巴清除失调。TBI还改变了肠道微生物群组成并损害了肠道屏障完整性，导致全身细胞因子水平升高和微生物抗原泄漏进入循环。尽管目前缺乏直接证据将肠道菌群失调与AD和TBI中的脑膜免疫改变联系起来，但新兴研究支持脑膜免疫对这些疾病病理生理学的重要贡献。鉴于在MS和卒中中描述的肠道驱动免疫调节与脑膜免疫调节之间的机制重叠，类似的肠-脑膜免疫途径可能有助于AD和TBI的发病机制。除了经典的神经炎症性疾病，肠道微生物群也涉及神经发育和神经精神状况的病因学，包括ASD。这些疾病通常与微生物多样性降低和SCFA产生改变相关。无菌小鼠表现出应激激素水平升高和社会行为受损，两者均可通过恢复健康微生物群部分逆转。在ASD小鼠模型中，脆弱拟杆菌治疗恢复了肠道屏障功能，正常化了外周细胞因子谱，并改善了行为表型。重要的是，在自发性ASD的遗传模型中，小鼠表现出脑膜和脑引流淋巴结内Treg细胞数量减少以及IL-10产生减少，这一表型类似于MS中描述的脑膜免疫失调的某些方面。尽管ASD中肠-脑膜轴的直接证据仍然有限，但这些观察结果表明，依赖于肠道的免疫调节的改变可能延伸到神经发育障碍期间的脑膜区室。总之，这些研究支持了新兴概念，即肠-脑膜轴可能代表一个统一的免疫途径，将外周微生物线索与CNS免疫调节联系起来，从而为治疗干预提供新靶点。定义这种通讯的分子和细胞途径对于评估旨在调节脑膜免疫和神经系统疾病进展的微生物群靶向策略至关重要。

6 新生儿发育中的肠-脑通讯途径
虽然大多数新生儿研究调查了更广泛的肠-脑轴，但最近在成人神经炎症模型中的发现表明，脑膜作为能够整合肠道衍生信号的活性免疫界面。鉴于脑膜免疫生态位在生命早期建立，很可能新生儿期的微生物定殖也塑造了脑膜免疫，对CNS发育和疾病抵抗能力具有长期后果。肠道微生物群的建立始于出生，并受到早期生命环境因素（包括分娩方式、抗生素暴露和喂养实践）的关键影响。阴道分娩的婴儿主要定殖有母体阴道和粪便微生物群，包括乳酸杆菌、普雷沃氏菌和双歧杆菌物种。相比之下，剖宫产（C-section）分娩与定殖延迟和兼性厌氧菌及机会性物种（如葡萄球菌和克雷伯氏菌）富集相关。早期新生儿期的微生物定殖对于免疫系统启动至关重要，特别是诱导肠道驻留Tregs，这对于建立免疫耐受至关重要。在无菌新生小鼠中的研究显示，肠道相关淋巴组织（GALT）发育受损和Foxp3⁺ Tregs频率降低，强调了微生物刺激在免疫成熟中的必要性。值得注意的是，丁酸盐已被证明可以增强结肠Tregs的分化并在发育过程中促进BBB完整性。如前所述，微生物代谢产物也塑造小胶质细胞成熟，如无菌新生小鼠小胶质细胞中改变的转录和表观遗传谱所证明。由于脑膜巨噬细胞和T细胞通过可溶性介质和引流途径与CNS实质细胞相互作用，这些发育效应很可能延伸至脑膜免疫编程，尽管这在新生儿环境中尚未被探索。新生儿微生物群也影响全身免疫。脆弱拟杆菌定殖恢复了外周CD4⁺ T细胞群体并正常化了Th1/Th2平衡，由微生物分子如多糖A（PSA）介导。早期生命微生物定殖的扰动可导致免疫编程的持久改变并增加对神经发育障碍的易感性。围产期抗生素暴露的实验模型显示微生物多样性持续降低和Th17/Treg平衡破坏，这促进了成年期增强的神经炎症反应。鉴于成人模型中脑膜Th17和Treg群体对肠道衍生线索有反应的证据，新生儿菌群失调可能类似地将脑膜免疫张力偏向致病性谱。在无菌新生小鼠中，小胶质细胞功能受损导致突触修剪改变、髓鞘形成异常和行为变化。这些效应仅通过断奶后微生物定殖部分逆转，表明存在一个发育窗口，在该窗口期微生物群暴露对于CNS驻留免疫细胞的适当成熟至关重要。早期生命微生物群改变与ASD等神经精神疾病相关。无菌或抗生素处理母鼠的后代表现出焦虑样行为增加和社交缺陷，可能由于迷走神经信号受损和微生物驱动的血清素生物合成减少。通过粪便移植或益生菌治疗恢复肠道微生物群改善了这些行为异常。最后，孕期母体应激诱导的菌群失调可能负面影响后代的免疫和神经内分泌发育。新生儿肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌物种的减少与HPA轴活性改变和偏向促炎状态的细胞因子谱相关。这种全身免疫偏差可能也影响脑膜免疫区室的成熟，可能预先使发育中的CNS边界对神经炎症反应性增强，并增加后期生活中对疾病的易感性。