通过改变BRAF V600E恶性甲状腺癌的代谢途径，抑制PHGDH可克服达拉非尼耐药性

《Cell Death Discovery》：PHGDH inhibition overcomes dabrafenib resistance through metabolic rewiring in BRAF V600E anaplastic thyroid carcinoma

　　

摘要

达布拉芬尼是一种BRAF激酶抑制剂，临床上用于治疗携带BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌。然而，由于治疗耐药性的快速出现，其临床疗效受到限制。在本研究中，我们建立了对达布拉芬尼耐药的间变性甲状腺癌细胞系（8505C-R），并比较了该细胞系与亲本细胞的分子及表型特征。我们检测了细胞增殖、集落形成、干细胞标志物表达以及MAPK通路活性，发现8505C-R细胞中EGFR和PHGDH水平升高是耐药性的特征。RNA测序结果显示，使用选择性抑制剂NCT-503抑制PHGDH会显著改变与肿瘤可塑性、类干细胞表型以及EGFR–MAPK信号轴过度激活相关的基因表达网络。值得注意的是，作为EGFR负调控因子的LRIG1在PHGDH被抑制后表达发生改变，这表明丝氨酸代谢与受体酪氨酸激酶信号传导之间存在反馈机制。功能实验显示，单独或与达布拉芬尼联合使用PHGDH抑制剂均能显著抑制集落形成、与干细胞特性相关的标志物表达以及MAPK通路活性。这些结果表明，在BRAF突变型间变性甲状腺癌中，依赖PHGDH的丝氨酸代谢与涉及EGFR–MAPK轴的耐药性相关信号变化有关。