《Food Science & Nutrition》：Role of the Antioxidant Lycopene in Bone Health: Emphasis on the RANKL/RANK/OPG Signaling Pathway
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骨骼健康通过骨形成与骨吸收之间的平衡来维持。番茄红素是一种亲脂性类胡萝卜素，是β-胡萝卜素的无环异构体，具有抗氧化功能，并可能通过多种途径改善骨骼健康，包括抑制炎症细胞因子、刺激成骨细胞活性、调控无翅相关整合位点（Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）通
骨骼健康通过骨形成与骨吸收之间的平衡来维持。番茄红素是一种亲脂性类胡萝卜素，是β-胡萝卜素的无环异构体，具有抗氧化功能，并可能通过多种途径改善骨骼健康，包括抑制炎症细胞因子、刺激成骨细胞活性、调控无翅相关整合位点（Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）通路，以及调节核因子-κB受体激活因子（RANK）/RANK配体（RANKL）/骨保护素（OPG）通路。研究人员对骨重塑机制的理解随着RANK/RANKL/OPG通路的发现而加深。升高的RANKL/RANK信号促进破骨细胞生成，继而导致骨吸收，而抑制该通路可防止骨吸收。本综述总结了当前关于番茄红素通过RANK/RANKL/OPG信号通路（骨重塑的关键调节因子）对骨骼健康影响的证据。
1 引言
骨骼由约70%矿物质和30%有机物质组成，作为肌肉、肌腱和韧带的附着点，辅助运动。骨质疏松会导致骨量和骨结构受损，随年龄增长增加骨折风险。在美国，预计到2050年骨质疏松患病率在女性中增加2.4倍，男性中增加3.1倍。骨骼包含多种细胞类型，如破骨细胞、成骨细胞、骨细胞和骨衬细胞。成骨细胞主要来源于间充质干细胞（MSCs），破骨细胞则来源于单核/巨噬细胞谱系的造血干细胞（HSCs）。破骨细胞是介导骨吸收的多核细胞。另一方面，成骨细胞产生巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），这是破骨细胞发育的重要因子，从而控制破骨细胞生成。成骨细胞在骨骼中铺设新基质，促进骨建模和骨重塑，而破骨细胞主要吸收矿化骨基质。这种平衡的破坏可能导致骨质疏松和脆性骨折等疾病。RANKL和OPG属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族及其相关TNF受体（TNFR）家族，它们与RANK的相互作用对于调节破骨细胞的产生、激活和存活至关重要，既在正常骨建模和重塑中，也在与骨转换增强相关的多种病理情况下。RANK/RANKL/OPG系统作为一个复杂的信号网络，通过控制破骨细胞的形成、激活和存活来严格调节骨建模和重塑。RANK是破骨细胞前体和成熟破骨细胞上的受体，与成骨细胞谱系和基质细胞产生的RANKL配体结合。破骨细胞分化和激活由RANKL信号驱动，RANKL与其诱饵受体骨保护素（OPG）之间的平衡最终决定骨吸收的程度。OPG作为RANKL的竞争性诱饵受体，通过阻止RANKL与RANK结合来减少破骨细胞形成和活性。OPG与RANKL的结合调节正常骨形成和吸收过程中破骨细胞的激活、形成和存活，并调节多种以骨转换增加为特征的病理情况。研究这些失衡背后的分子机制推动了骨质疏松新疗法的开发。双膦酸盐通过抑制骨吸收，是革新骨质疏松治疗的医学干预之一。因此，OPG和可溶性RANK已被作为治疗靶点进行研究，并开发了抗人RANKL抗体地舒单抗。临床环境中常使用地舒单抗治疗骨异常和癌症相关骨质疏松。绝经后骨质疏松女性也通过雌激素替代疗法获得成功。然而，这些治疗可能存在局限性或潜在副作用，如与地舒单抗使用相关的下颌骨坏死和非典型股骨骨折。鉴于标准治疗可能的副作用，结合补充和替代策略可能有助于减轻这些不良影响。多项研究表明，增加水果和蔬菜摄入对骨矿物质状态的调节有积极影响。研究指出，活性氧（ROS）可能对骨吸收有重大影响，水果和蔬菜中的某些抗氧化剂如类胡萝卜素可以减少这种氧化应激。抗氧化剂已知可灭活ROS并提供防御氧化损伤。炎症细胞因子可增加破骨细胞的产生和成熟，最终增强骨吸收。ROS已被发现影响成骨细胞中OPG和RANKL的表达，并抑制成骨细胞分化，诱导成骨细胞凋亡。根据一项使用小鼠骨髓源性巨噬细胞（破骨细胞前体）的体外机制研究，RANKL可能通过涉及Ras相关C3肉毒毒素底物1（Rac1）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1（Nox1）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的途径诱导破骨细胞前体产生ROS。多种抗氧化剂包括番茄红素可通过抑制ROS形成来抑制破骨细胞的骨吸收。番茄红素是一种脂溶性类胡萝卜素，是β-胡萝卜素的无环异构体，缺乏维生素A原活性，主要存在于番茄中。其强大的抗氧化能力和单线态氧清除机制与番茄红素的保护性角色相关。先前研究表明，番茄红素可能促进骨矿物质密度，支持骨骼完整性与蔬菜水果摄入之间的相互作用。近年来，对番茄红素作为重要植物化学物支持人类健康的兴趣上升。根据近期证据，观察到番茄红素和类胡萝卜素水平与骨转换标志物之间存在负相关。鉴于关于番茄红素如何通过RANKL通路影响骨骼健康的综合证据有限，且该通路在调节成骨和破骨活性中的关键作用，研究人员综述了该领域的最新文献。
2 描述RANK/RANKL/OPG通路信号转导
RANKL是一种同源三聚体蛋白，位于成骨细胞和活化T细胞的膜上，也可由多种细胞类型分泌，包括活化T细胞。蛋白水解切割或选择性剪接机制导致该蛋白从膜上释放。RANKL蛋白水解切割由基质金属蛋白酶（MMP3或MMP7）或去整合素和金属蛋白酶结构域（ADAM）促进。大多数诱导破骨细胞发育和功能的刺激都会刺激成骨基质细胞中RANKL的转录。RANKL在乳腺、胸腺、肺和淋巴结等多个身体部位表达，但在骨髓和脾脏等其他组织中该机制减弱。此外，RANKL诱导的破骨细胞激活似乎改变HSC迁移，作为宿主防御机制和稳态的一部分，将骨重塑与血细胞形成控制联系起来。RANK是一种膜整合蛋白，最初在树突状细胞、成熟破骨细胞和破骨细胞前体中检测到，属于TNF受体超家族。T细胞合成RANKL通过Fos原癌基因AP-1转录因子亚基（c-FOS）信号在激活的破骨细胞中诱导干扰素β（IFN-β）表达，从而负调控其发育。T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生的干扰素γ（IFN-γ）据报道部分通过降解TRAF6（一种结合RANK以促进其信号传导的关键适配蛋白）来抑制RANK信号。此外，破骨细胞生成复杂，似乎取决于特定条件，如骨组织环境和可能影响破骨细胞前体细胞（OCPs）分化的各种细胞因子的丰度。OCP分化通过活化T细胞核因子1（NFATC1）刺激，并可通过OCP表达的配体ephrin B2的负信号限制。通过ephrin B2的反向信号在破骨细胞前体上通过与成骨细胞上的EphB4受体相互作用后，阻断c-FOS依赖的NFATC1激活，从而抑制OCP分化。此外，成骨细胞中EphB4的正向信号促进成骨细胞分化和骨形成，进一步展示了破骨细胞-成骨细胞相互作用除了骨吸收之外的复杂调节作用。除成骨细胞外，多种细胞类型如肝、肾、脾和心脏可分泌OPG。研究表明，B细胞可能占骨髓总OPG的64%。尽管研究不一致，但大多数研究指出，在骨吸收增强的情况下，RANKL和OPG发生变化，特别是OPG/RANKL比率向有利于破骨细胞生成的方向转变。
3 番茄红素与骨重塑
骨质疏松干预措施和抗骨质疏松药物的使用减少可能归因于对其安全性的担忧。因此，在欧洲，近60%易患骨质疏松的女性未接受适当治疗或任何治疗，且这些治疗的使用率下降。人们对具有良好安全性的治疗性营养方法兴趣增加。研究表明，营养保健品可能与较低的骨吸收相关。类胡萝卜素可能参与骨代谢调节，主要因其抗氧化特性而受到认可。双键序列决定了其生物功能，包括中和自由基的能力。升高的氧化应激通过增加RANKL表达和信号传导来上调骨吸收，从而促进破骨细胞分化。氧化应激是骨质疏松的一个关键致病指标，可诱导骨细胞凋亡并改变特定骨重塑介质（包括RANKL、硬骨素，以及基于最新发现的成纤维细胞生长因子23）的表达，导致骨吸收增加和骨重塑受损。此外，近期研究暗示膳食抗氧化剂通过sirtuin 1型酶的参与，成为减轻氧化应激对骨重塑和骨细胞负面影响的潜在调节剂。多项发现支持将抗氧化剂纳入创新治疗策略，以优化管理和预防骨质疏松及氧化应激相关骨病的方法。特别是花青素、番茄红素、橄榄苦苷、白藜芦醇、各种硫醇抗氧化剂和维生素可能表现出对骨质疏松的保护潜力。近年来，番茄红素获得了重要的科学关注。番茄红素主要来源于番茄制品和番茄本身，每100克新鲜番茄中含量为0.7至20毫克。Costa-Rodrigues及其同事通过使用人外周血单核细胞作为破骨细胞前体和SaOS-2人成骨样细胞的体外细胞培养模型，检查了番茄红素如何影响人破骨细胞和成骨细胞的分化和功能。他们的发现表明，番茄红素降低破骨细胞分化和激活，同时增加成骨细胞分化和增殖。此外，在绝经后女性中，经过4个月番茄红素干预后，观察到氧化应激指标和骨吸收标志物（特别是骨吸收标志物I型胶原N端肽）显著下降，同时血清番茄红素水平显著升高。2020年，一项针对绝经后女性的12周先导对照临床研究，结合对成骨样Saos 2的体外检查，评估了番茄红素对成骨细胞、骨密度（BMD）和骨转换标志物的影响。该研究表明，番茄红素影响SaOS-2细胞中的多个关键通路和骨特异性标志物，如Wnt/β-连环蛋白、细胞外信号调节激酶（ERK）、I型胶原（COL1A1）、Runt相关转录因子2（RUNX2）、RANKL和碱性磷酸酶。在SaOS-2样细胞中，番茄红素处理降低了RANKL，表明可能增加成骨细胞分化和抗吸收效应。在临床部分，干预组碱性磷酸酶下降更显著，且骨密度损失不如对照组严重，暗示番茄红素可能有助于预防绝经后女性短期骨吸收。2020年晚些时候，另一项研究概述了番茄红素在预防绝经后骨丢失中的潜在作用，聚焦于分子途径，表明番茄红素似乎下调RANKL表达。然而，关于番茄红素对骨细胞代谢影响的研究是短期且稀少的，人类研究提供了有限的见解，样本量小且研究持续时间短，关于番茄红素对骨质疏松及其相关病症的影响。
3.1 番茄红素对骨密度和骨折风险的影响
番茄红素与改善骨骼健康相关。美国人口将番茄制品作为番茄红素的主要营养来源。有证据表明，从6盎司番茄饮料或1杯浓缩番茄汤中可获得13-17毫克番茄红素。因此，每周摄入超过4.4份富含番茄红素的产品与显著减少骨折相关。在一项为期12周的实验动物研究中，对卵巢切除（OVX）大鼠模型进行绝经后骨质疏松研究，番茄红素补充剂以剂量依赖方式改善小梁骨体积、厚度、皮质参数和股骨强度，产生与阿仑膦酸钠相当的骨保护效果，并表明番茄红素在抑制骨吸收和保持雌激素缺乏OVX大鼠骨质量中的潜在作用。多项人类观察性研究表明，增加番茄红素摄入与更有利的骨骼特征及其相关标志物相关，在男女中均观察到。Rao等人进行的一项小规模横断面研究，包括33名年龄50-60岁的绝经后女性参与者，表明血清番茄红素浓度与骨吸收参数（如I型胶原N端肽减少和蛋白质氧化减少）呈负相关。另一项横断面研究涉及澳大利亚人口的68名男性和137名女性，他们消费富含植物营养素的蔬菜和水果。番茄红素摄入与男性整体骨量增加和腰椎健康改善相关。此外，番茄红素、叶黄素和玉米黄质摄入对绝经前女性有益。绝经后女性腰椎骨量与β-胡萝卜素摄入也呈正相关。一项针对超过20,000名中老年男女的大规模前瞻性队列调查表明，富含类胡萝卜素饮食（特别是番茄红素和组合类胡萝卜素）的摄入及其血浆水平与骨质疏松性骨折风险呈负相关。此外，根据Framingham研究17年队列，包括老年男性和女性，较高番茄红素摄入与较低髋部骨折风险相关，尤其是女性。
3.2 番茄红素优化成骨细胞分化和功能
骨组织表面覆盖着单层成骨细胞，形成皮质骨内膜和骨膜的最内层细胞层，并包裹所有小梁骨。骨重塑周期中的重要步骤之一是成骨细胞对未矿化类骨质（位于成骨细胞层和矿化骨之间）的降解。破骨细胞无法附着于未矿化骨，只能吸收矿化部分。成骨细胞还上调M-CSF和RANKL的表达。减少破骨细胞的分化可能与番茄红素有关，而不影响其存活。此外，它通过影响两种细胞中的丝裂原活化蛋白激酶（MEK）信号来促进成骨细胞发育，这通过成骨细胞中的蛋白激酶C（PKC）和核因子-κB（NF-κB）信号通路发生。这些信号通路是调节成骨细胞中RANKL和OPG表达的核心。通过作用于MEK、PKC和NF-κB，番茄红素可能通过下调RANKL和改变OPG/RANKL比率间接减少破骨细胞分化。2023年，一项体外研究调查了番茄红素对人成骨细胞的影响。该研究使用人成骨细胞系（CRL-11372），并通过实时细胞分析（RTCA）系统评估了番茄红素的增殖效应。此外，通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）评估了COL1A1、骨钙素（OCN）和生长分化因子-5（GDF-5）的基因表达。番茄红素表现出剂量依赖性增殖效应，特定浓度增强成骨细胞增殖。在一项结合体内和体外实验的OVX大鼠骨质疏松模型研究中，每日摄入番茄红素增强了股骨骨转换平衡和成骨细胞功能。在体外，来自OVX大鼠的骨髓源性成骨细胞暴露于番茄红素后，碱性磷酸酶活性增加，成骨标志物表达更高，暗示成骨细胞功能增强。
3.3 连接番茄红素、氧化应激与RANK/RANKL/OPG通路的机制
氧化应激在骨代谢中起关键作用。活化破骨细胞中ROS的产生被认为在骨吸收中起介质作用。研究强调过度骨丢失与ROS之间以及许多病理状况的进展之间存在显著正相关。氧化应激可能通过刺激NF-κB信号通路和各种细胞内过程作为骨吸收的激活剂。NF-κB缺乏可导致破骨细胞成熟减少，从而减少骨吸收。有趣的是，研究表明类胡萝卜素衍生物可以减弱细胞因子表达的关键调节因子NF-κB的活性。这表明改变NF-κB可能是番茄红素对骨质疏松提供保护作用的途径之一。番茄红素的强大抗氧化特性可能部分解释其提出的骨骼健康保护作用，可能解释了当前的一些发现。另一个重要问题涉及MEK通路，因为先前已确定氧化应激影响该通路；在破骨细胞和成骨细胞培养中，MEK调节也由番茄红素驱动。这些发现表明，番茄红素可能通过几种相互连接的途径发挥其骨保护作用。除了对NF-κB和MEK信号的影响外，它还影响抗氧化防御、细胞间通讯和细胞周期调节。鉴于骨重塑的综合性质，这些组合效应可能支持骨稳态的正常维持。考虑到破骨细胞和成骨细胞的正常代谢依赖于通过间隙连接的细胞间通讯，从而进行骨重塑，并且番茄红素可能影响这些通讯，番茄红素可被视为一种可能的调节剂。在2014年的一项实验动物研究中，给生长中的雌性大鼠（1.5个月大）喂食含有0、50或100 ppm番茄红素的饮食。结果表明，与0 ppm组相比，100 ppm组番茄红素摄入导致全身、腰椎和胫骨近端干骺端骨量增加，以及骨碱性磷酸酶（BAP）活性升高。氧化应激在各组之间无系统性差异；然而，较高的氧化应激与胫骨BMD降低相关。该研究结果表明，番茄红素可能加速生长中雌性大鼠的骨形成并减少骨吸收过程。在一项针对绝经后女性的4个月随机对照试验中，番茄红素补充剂（每天≥30毫克，来自胶囊和/或富含番茄红素的果汁）降低了氧化应激，并显著降低了骨吸收标志物N端肽（NTx）水平。此外，在绝经后女性中限制番茄红素摄入1个月导致抗氧化酶水平降低，脂质和蛋白质氧化水平升高。除典型骨质疏松外，糖尿病骨质疏松（DOP）被认为是糖尿病并发症，是一种涉及骨结构和功能异常的广泛疾病。炎症是导致DOP的关键病理过程，也是胰岛素抵抗和糖尿病出现的重要特征。炎症细胞因子可触发骨吸收增加和破骨细胞分化增强，并抑制成骨细胞成熟，从而加速骨丢失。因此，OPG/RANKL通路是治疗DOP的一个显著靶点。在Shan Shan Qi等人的一项实验研究中，链脲佐菌素诱导的DOP大鼠表现出骨形成和骨吸收标志物升高，OPG/RANKL水平降低，骨吸收增加。为期10周的番茄红素治疗降低了氧化应激和炎症标志物，降低了升高的骨转换标志物如I型前胶原N端前肽（PINP）、碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP5b）和I型胶原C端肽（CTX-1）水平，增加了OPG/RANKL比率、RUNX2水平，并改善了骨强度和小梁微结构，减轻了DOP大鼠中糖尿病相关的骨吸收。总之，番茄红素通过前述机制在增强骨骼健康和减轻骨质疏松方面显示出潜力。值得注意的是，RANKL/RANK/OPG信号通路因其在骨骼健康中的重要作用而被频繁强调。
4 番茄红素在RANKL/RANK/OPG通路中的作用
代谢阶段是骨重塑标志物表达的影响因素。抗氧化活性降低可增强NF-κB激活并增加促炎细胞因子（特别是TNF-α）的产生，从而促进骨退化。TNF-α通过与RANKL协同作用增强破骨细胞生成，上调RANK表达并增强破骨细胞前体中NF-κB介导的信号传导。破骨细胞的形成强烈依赖于RANKL和M-CSF。这两个因子在骨重塑过程中由骨髓基质细胞和成骨细胞产生。绝经后雌激素水平下降导致OPG下调和RANKL活性上调，从而导致破骨细胞生成。研究表明，长期雌激素缺乏诱导绝经后女性骨重塑标志物水平升高，表明骨转换总体上调且净骨溶解增加。雌激素水平降低导致肾脏钙排泄和肠道吸收减少。多种骨转换标志物如骨钙素、OPG和甲状旁腺激素（PTH）分泌以及RANK/RANKL系统可因钙水平降低而触发。成骨细胞释放骨钙素，直接结合钙并促进骨矿化。在骨质疏松女性中，钙和磷储存不足会减少羟基磷灰石晶体形成，导致循环中游离骨钙素增加。在多种细胞类型（如骨成骨细胞）中，亲电子体/抗氧化反应元件（ARE/Nrf2）转录系统的激活和NF-κB转录系统的抑制归因于氧化类胡萝卜素衍生物，而非完整的类胡萝卜素。合成二醛类胡萝卜素衍生物（二阿朴胡萝卜素二醛）在两种转录系统上观察到类似但相反的表现，这些衍生物可通过自发氧化或通过不同类胡萝卜素的化学或酶促氧化产生。关于二阿朴胡萝卜素二醛在人类或动物中的证据有限。然而，单阿朴胡萝卜素醛在生番茄中表现出类似但减弱的活性。此外，特定二阿朴胡萝卜素二醛触发ARE/Nrf2转录系统并抑制NF-κB转录系统的潜力取决于其共轭双键的化学反应性，该反应性由反应性碳原子周围的电子浓度决定。理论上，番茄红素和其他类胡萝卜素的氧化形式可能有助于减少破骨细胞分化。研究强调蔬菜和水果根据其类胡萝卜素含量在提升整体骨骼健康中的重要性。血浆中突出的类胡萝卜素类型包括叶黄素、β-胡萝卜素和番茄红素。人类倾向于以非选择性方式摄入类胡萝卜素，导致血浆和组织浓度反映个体的饮食模式。NF-κB激活是RANK刺激后的初始分子机制之一。炎症的一个公认特征是NF-κB转录因子的激活。在这方面，研究了番茄红素的抗炎方面。Joo等人（2009）的研究揭示，番茄红素提取物（TLE）对肠道炎症具有情境依赖性效应：在体外，TLE降低LPS诱导的鼠脾细胞和IEC-18肠上皮细胞中NF-κB激活，导致TNF-α、IL-6和MCP-1等NF-κB依赖性促炎介质表达降低；而在体内，使用NF-κB-EGFP报告小鼠和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎，膳食TLE加重了疾病活动，表现为体重减轻更多、结肠镜和组织学损伤更严重、结肠促炎细胞因子和趋化因子表达增加以及上皮凋亡增强。在另一项使用脂多糖（LPS）刺激的小鼠腹膜巨噬细胞和小鼠炎症模型的体外和体内实验研究中，番茄红素通过降低TNF-α水平和下调NF-κB激活表现出平行的抗炎效应。Oliveira等人（2019）在番茄红素补充的卵巢切除大鼠中发现RUNX2上调。根据先前发现，不同剂量番茄红素增加了RUNX2 mRNA水平，强化了番茄红素在成骨细胞分化中的作用。间充质干细胞向成骨细胞的分化强烈依赖于RUNX2。值得注意的是，RUNX2调节在早期阶段诱导细胞分化，但在后期阶段限制分化。因此，番茄红素可能通过有利地影响成骨细胞分化和胶原蛋白产生来增强成骨细胞的代谢活性。相关研究总结见表1（为避免表格，此处省略具体表格内容，但文字中保留了关键信息摘要）。在糖尿病条件下，骨髓细胞微环境发生改变。MSCs可衍生为成骨细胞或脂肪细胞。长期高血糖增强MSCs的脂肪分化并降低成骨分化，从而改变骨髓微环境。研究表明，糖尿病大鼠表现出OPG降低和RANKL表达升高，导致OPG/RANKL比率降低，反映了相对于骨生成的骨吸收增强。另一个骨形成调节因子RUNX2通过控制成骨细胞特异性细胞外基质蛋白的基因表达来促进成骨细胞分化和骨形成。根据当前研究，在糖尿病大鼠中，番茄红素摄入后观察到RUNX2表达上调，这可能导致BMD改善和骨形成增加。来自观察性人类研究的证据表明，糖尿病与骨转换标志物水平升高、骨密度降低和骨折风险增加相关。然而，关于糖尿病相关骨转换标志物变化的长期人类研究数据非常有限。需要进一步的深入临床探索来证实番茄红素在代谢性骨病中的可能治疗作用。
5 结论
当前发现表明RANKL/RANK/OPG信号通路、番茄红素和各种骨骼健康指标之间存在可能关联。值得注意的是，番茄红素对骨骼健康的影响因其作为膳食因子通过RANK/RANKL/OPG信号通路调节破骨细胞活性和骨代谢的潜在作用而受到关注。番茄红素可能有助于下调RANKL转录，从而阻碍主要负责骨吸收的破骨细胞的发育和激活。这种抑制与骨矿物质密度和微结构完整性的保持密切相关，尤其是在破骨细胞活性升高的条件下，如绝经后骨质疏松。此外，番茄红素的抗氧化特性可能通过减少氧化应激和影响RANK/RANKL通路（该通路日益被认为是骨质疏松变化和骨形成受损中的关键调节因子）对骨骼健康提供进一步保护作用。然而，大多数相关研究基于体外和动物证据，这些证据在机制上具有信息性，但无法在人中建立直接因果关系或最佳剂量。此外，人类研究主要是短期调查或小型先导试验，大多在脆弱人群（包括绝经后女性）中进行，集中于骨转换或氧化应激指标等替代标志物，而非骨折等长期效果。许多观察性发现也可能受整体饮食模式混杂。考虑到番茄红素来源、骨骼部位、剂量、持续时间和不同人口群体的差异，尚未确定明确的剂量-反应推荐。此外，番茄红素生物利用度受多种因素影响，包括食品加工和膳食脂肪摄入，这在文献中未得到充分解决。此外，尽管番茄红素与氧化应激、NF-κB信号和RANK/RANKL/OPG通路的调节相关，但在人类中直接的因果机制仍不确定。因此，鉴于番茄红素具有多种生物学效应，需要进一步的临床研究来阐明番茄红素如何通过调节不同的相互连接机制通路与骨骼健康相关联。
