全身免疫炎症指数与神经病理性疼痛患者严重睡眠障碍之间的关联：一项前瞻性纵向观察性队列研究

《Neurobiology of Pain》：Association between the systemic immune-inflammation index and severe sleep disturbance in patients with neuropathic pain: a prospective longitudinal observational cohort study

　　

患有神经病理性疼痛的患者经常经历临床上重要的睡眠障碍，但与睡眠障碍相关的可及生物标志物仍然有限。在这项前瞻性纵向观察性队列研究中，135名年龄在40-65岁、经DN4确认的神经病理性疼痛患者在基线时和脉冲射频（PRF）后1个月进行评估。严重睡眠障碍被预先指定为匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分>10。研究人员比较了有和没有严重睡眠障碍的患者基线的全身免疫炎症指数（SII，由血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数计算得出）和首次晨尿褪黑素水平。基线时，73名患者符合严重睡眠障碍标准，62名不符合。严重睡眠障碍组的基线SII较高，尿褪黑素较低（均P<0.01）。SII与PSQI评分呈正相关（r=0.575，P<0.001），并且在调整性别和体重指数后仍与严重睡眠障碍相关（调整后OR每单位增加，1.011；95% CI，1.007-1.014，P<0.001）。探索性受试者工作特征曲线分析得出曲线下面积为0.833（95% CI，0.764-0.903）。1个月时，符合严重睡眠障碍标准的患者较少，SII和PSQI评分较低，尿褪黑素高于基线。由于没有未治疗或假对照，这些纵向变化不能具体归因于PRF。在这组异质性神经病理性疼痛队列中，较高的SII与更严重的睡眠障碍相关。这些发现支持SII作为识别严重睡眠障碍风险增加患者的候选生物标志物，尽管在临床应用之前需要外部验证和机制研究。

**论文解读：全身免疫炎症指数与神经病理性疼痛患者严重睡眠障碍的关联——一项前瞻性纵向观察性队列研究**

**研究背景与问题**

神经病理性疼痛（neuropathic pain）是由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的慢性疼痛，常伴有临床上显著的睡眠障碍，包括入睡困难、睡眠维持困难、睡眠时间缩短、非恢复性睡眠及日间功能受损。疼痛与睡眠之间存在双向交互作用：持续性疼痛可破坏睡眠结构，而睡眠不足或中断可增加疼痛敏感性、削弱内源性疼痛调节并加重情绪困扰。既往研究已在多种神经病理性疾病（如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、痛性周围神经病变及神经根性疼痛）中报道了睡眠障碍，但其频率和严重程度因诊断、疼痛强度、心理共病、药物暴露及病程而异，使临床可及的风险标志物具有潜在价值但难以解释。

神经病理性疼痛的发病机制涉及外周和中枢神经免疫信号传导。炎症介质可影响伤害性处理和睡眠调节网络，而睡眠丧失本身可改变白细胞运输、细胞因子产生、下丘脑-垂体-肾上腺轴活性及自主神经平衡。这些过程也受昼夜节律调控。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数在一天中变化，因此标准化晨间采血对于使用复合血细胞指数研究疼痛-睡眠关系至关重要。

全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）计算为血小板计数 × 中性粒细胞计数 / 淋巴细胞计数，整合了三种常规血细胞群体，已被研究作为全身炎症和免疫平衡的标志物。升高的SII与多种炎症状态及睡眠相关障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停）相关。褪黑素（melatonin）是昼夜节律信号和睡眠时间的关键调节因子，但首次晨尿褪黑素是探索性替代指标，而非夜间松果体分泌的确定性测量，尤其当未测量尿肌酐和6-硫酸褪黑素时。

脉冲射频（pulsed radiofrequency, PRF）是一种微创神经调控技术，通过间歇性电场限制电极尖端温度，用于选择性神经病理性疼痛综合征。既往在带状疱疹后神经痛和三叉神经痛中的研究报告了疼痛和PSQI评分的短期改善，但关于其对全身炎症、昼夜节律生物标志物和睡眠的影响的证据仍然有限，尤其是在诊断异质性队列中。因此，研究人员开展了这项研究，检验基线SII与睡眠障碍的关联，并描述PRF后1个月SII、PSQI和尿褪黑素的变化。主要假设是基线SII与PSQI评分及预先指定的严重睡眠障碍类别呈正相关，纵向分析为次要和探索性。

**主要关键技术方法**

本研究为单中心前瞻性纵向观察性队列研究，在长治医学院附属长治市人民医院疼痛科进行。135名年龄40-65岁、经DN4评分≥4确诊神经病理性疼痛、病程6-12个月且常规药物治疗控制不佳的患者纳入分析。主要关键技术方法包括：使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠质量，预先设定>10为严重睡眠障碍阈值；通过医院血液分析仪测定中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数计算SII；采用酶联免疫吸附试验（ELISA，上海MLBIO生物技术有限公司，目录号ml024033）测量首次晨尿褪黑素浓度；在超声引导下实施PRF治疗（最大温度42°C，2 Hz，45 V，持续200秒）。统计分析采用SPSS 23.0，包括独立样本t检验、配对t检验、McNemar检验、Pearson相关、逻辑回归及探索性受试者工作特征曲线（ROC）分析。

**研究结果**

**3.1 一般情况比较**
基线时，73名患者符合严重睡眠障碍标准（PSQI>10），62名属于比较组（PSQI≤10）。两组在年龄、吸烟、饮酒及记录合并症方面无显著差异。严重睡眠障碍组的平均体重指数较低，性别分布也达到预先指定作为协变量考虑的阈值。

**3.2 严重睡眠障碍患者数量的变化**
基线时73名患者符合严重睡眠障碍标准，1个月时仅9名符合，配对变化具有统计学显著性（McNemar精确P<0.001）。该分析描述了短期队列内变化，但因缺乏未治疗或假对照组，不能确立PRF的治疗效果。

**3.3 全身免疫炎症指数的比较**
基线时，严重睡眠障碍组的SII高于比较组（P<0.001）。两组SII均从基线至1个月下降（均P<0.001）。1个月时，组间差异不再具有统计学显著性（P=0.170）。

**3.4 尿褪黑素水平的比较**
基线时，严重睡眠障碍组的尿褪黑素低于比较组（P=0.003）。两组尿褪黑素均从基线至1个月增加（P<0.001和P=0.007），1个月时组间差异无统计学显著性（P=0.076）。应谨慎解释这些发现，因为未进行尿肌酐校正和6-硫酸褪黑素测量。

**3.5 多变量分析**
逻辑回归显示，调整性别和体重指数后，较高的基线SII仍与严重睡眠障碍相关（调整后OR每单位增加，1.011；95% CI，1.007-1.014，P<0.001）。每单位比值比数值接近1，因为SII在较大的连续尺度上测量；在临床意义上的增量解释需要预先指定和外部验证。尿褪黑素未纳入主要模型，因其被指定为探索性二次生物标志物，且可能代表中间变量而非混杂因素。

**3.6 SII与PSQI评分的关联**
基线SII与连续PSQI评分呈中度正相关（r=0.575，P<0.001）。该关联不确立方向性或因果关系。

**3.7 探索性受试者工作特征分析**
基线SII对严重睡眠障碍的鉴别显示出受试者工作特征曲线下面积为0.833（95% CI，0.764-0.903，P<0.001）。数据衍生的截断值为685.72，敏感性82.2%，特异性72.6%。由于截断值和性能估计来自同一队列且未进行重采样或外部验证，它们可能过于乐观，不应作为临床决策阈值。

**讨论与结论**

**讨论总结**
主要发现是，在神经病理性疼痛患者中，较高的基线SII与更差的PSQI评分及预先指定的严重睡眠障碍类别相关，该关联在调整性别和体重指数后仍存在，探索性ROC分析提示在此队列中具有中等到良好的鉴别能力。这些发现应被视为初步结果，因为研究为单中心、诊断异质性，且缺乏内部或外部验证。SII应被视为候选风险分层标志物，而非诊断测试或治疗靶点。总体而言，这些发现提示全身免疫激活可能与神经病理性疼痛中的睡眠障碍相关，但观察性设计无法推断因果关系。

该关联具有生物学合理性，但本研究数据未建立机制。神经病理性疼痛伴随外周和中枢神经免疫信号传导，而睡眠丧失可增加炎症活性并削弱内源性疼痛调节。白细胞运输和细胞因子产生的昼夜节律调控为标准化晨间采血提供了额外依据。然而，SII是非特异性的，可能受隐匿感染、代谢状态、药物暴露、吸烟、应激及其他条件影响。本研究未测量细胞因子、自主神经标志物、皮质醇或细胞免疫表型，因此无法确定连接SII与睡眠的通路。

PRF后1个月，符合严重睡眠障碍阈值的患者减少，SII和PSQI评分降低，尿褪黑素升高。短期变化在临床上可能合理，因为异位传入活动减少和疼痛相关睡眠碎片化可能在神经调控后数天至数周内发生，且既往PRF研究在带状疱疹后神经痛和三叉神经痛中报告了早期疼痛和PSQI改善。但该混合队列中变化幅度需谨慎解释。随访时的PSQI总结了大约同一月内的睡眠，该月也发生了PRF及其他临床变化。无未治疗或假对照组，观察到的变化无法与均值回归、自发波动、急救药物、期望效应、活动改变或并发治疗区分。此外，疼痛强度未作为时变中介分析，因此睡眠改善不能归因于疼痛减轻或PRF的直接效应。

潜在临床意义有限但相关。由于SII可从常规全血细胞计数中计算，高值可能促使临床医生系统询问睡眠并使用PSQI等验证工具。它不应替代临床评估、失眠或睡眠呼吸障碍的正式评估，或考虑抑郁、焦虑、药物效应和疼痛严重程度。截断值685.72是在评估性能的同一样本中选定的，尚未准备好用于临床。未来研究应测试SII是否在标准临床变量之外增加信息，以及重复SII测量是否追踪疼痛和睡眠的变化。

**局限性**
三叉神经痛、肋间神经痛、带状疱疹相关神经痛和周围神经病变在病变部位、炎症特征、自然病程和对PRF的预期反应方面不同，样本量不足以进行稳健的诊断特异性交互分析。研究仅包括1个月随访，缺乏未治疗或假对照组，无法评估长期结果和PRF的因果推断。未全面评估疼痛严重程度、心理状态、药物使用和睡眠呼吸障碍等潜在重要混杂因素。严重睡眠障碍使用预先指定的PSQI截断值（>10）定义，尿褪黑素未进行肌酐校正或6-硫酸褪黑素测定，可能限制可比性和生物学解释。内部衍生的ROC截断值和完全病例分析需要在更大规模多中心队列中通过外部验证确认。

**结论翻译**
在这项前瞻性纵向观察性队列研究中，基线全身免疫炎症指数较高与神经病理性疼痛患者的严重睡眠障碍独立相关。尽管在随访期间观察到睡眠质量、SII和尿褪黑素的改善，但观察性设计不允许将因果关系归因于脉冲射频治疗。这些发现支持SII作为识别严重睡眠障碍风险增加患者的可及候选生物标志物，并为未来纳入客观睡眠测量和机制生物标志物的多中心纵向研究提供了依据。