1型嗜睡症患者的性别差异：临床表现、睡眠特征及症状演变

《Sleep Medicine》：Sex Differences in Patients with Narcolepsy Type 1: Clinical Manifestations, Sleep Profiles, and Symptoms Evolution

　　

摘要

研究目的

探讨中国1型嗜睡症患者临床表现、睡眠特征及症状演变方面的性别差异。

研究方法

本研究从北京大学人民医院及中国其他睡眠中心招募了1,415名1型嗜睡症患者。在控制潜在混杂因素的前提下，比较不同年龄组中男女患者的临床及睡眠特征。通过对部分患者进行电话访谈，了解其日间嗜睡程度和猝倒发作的变化情况。

研究结果

在患有1型嗜睡症的儿童中，女孩的睡眠期间自发觉醒指数略高于男孩（9.31 ± 5.81对比8.2 ± 5.13）。女孩的睡眠呼吸暂停低通气指数≥1的比例低于男孩（56.6%对比65.9%）。尽管两组的HLA-DQB1*06:02阳性率都很高，但女孩的阳性率仍低于男孩（96.1%对比99.2%）。在成人患者中，女性的诊断延迟时间更长（11.2 ± 12.2年对比6.54 ± 7.79年）。在多导睡眠监测中，女性的呼吸暂停低通气指数≥15的比例以及睡眠起始期的快速眼动阶段时间均低于男性（分别为22.2%对比46.1%，3.06 ± 1.27对比3.6 ± 1.31）。女性的下丘脑分泌素-1水平也略高于男性（27.2±19对比20.2±12.4）。那些在儿童期发病但在成年后才被诊断出的1型嗜睡症患者，在这些指标上存在不同的性别差异。在随访过程中，未经治疗的男性1型嗜睡症患者的猝倒发作频率和日间嗜睡程度改善幅度均大于女性患者（分别为17.5 ± 4.61对比13.8 ± 5.88）。

研究结论

在儿童和成人中，性别对1型嗜睡症的特征影响存在差异。有必要开展前瞻性纵向研究，以明确该疾病的性别特异性进展规律，并优化1型嗜睡症的治疗策略。

引言

1型嗜睡症是一种由免疫介导过程导致下丘脑分泌素/食欲素缺乏而引发的慢性睡眠障碍。虽然有少量研究提到嗜睡症存在性别差异，但目前相关证据仍然有限且不一致。以往的研究指出，日间过度嗜睡、猝倒现象、诊断延迟以及多项睡眠检测结果存在性别差异，但这些研究大多未将1型嗜睡症与2型嗜睡症区分开来。后来有一项欧洲研究在青少年和成人的混合群体中发现了1型嗜睡症临床特征和疾病负担的性别差异。值得注意的是，嗜睡症的临床表现在不同年龄段存在显著差异。另一项欧洲研究进一步分析了根据诊断时年龄（<18岁或≥18岁）所存在的1型嗜睡症性别差异。然而，诊断时年龄并不一定反映疾病起始年龄，因为很多在成年后被诊断出的患者其实早在儿童时期就已出现症状。这种差异可能会影响临床表现，增加解读年龄和性别相关差异的复杂性。

种族也在嗜睡症的发病中起着重要作用，它会影响疾病的患病率、遗传易感性、环境风险因素以及临床特征。在白种人群体中，男性和女性患嗜睡症的比率大致相同，而在中国人群中则一直存在男性占比更高的现象，男女比例约为1.5–2:1。此外，中国患者的疾病起始年龄通常比白种人更早。这一差异部分可能是因为中国人群中HLA-DQB1*03:01等位基因的检出率更高，而这一等位基因在欧裔人群中的关联度则没有那么明显。

尽管与中国其他种族群体相比，中国嗜睡症患者存在更明显的男性高发和更早的发病年龄现象，但目前尚不清楚性别是否会导致中国人群中出现不同的临床表型。此外，此前也沒有研究系统地分析过嗜睡症症状演变过程中的性别差异。因此，我们针对大量中国儿童和成人1型嗜睡症患者，全面研究了其临床表现和睡眠特征的性别差异，以及症状随时间发展的性别特异性变化。

内容节选

研究对象

本研究共从北京大学人民医院以及参与中国嗜睡症监测网络的其他睡眠中心招募了1,415名1型嗜睡症患者。这些患者都是因日间过度嗜睡的症状而前往睡眠门诊就诊的。在研究开始前，大多数患者尚未接受过任何药物治疗。只有少数患者在研究前曾使用过抗猝倒药或兴奋剂等药物，但他们都在至少3到7天前停用了这些药物。

18岁以下发病及确诊的1型嗜睡症儿童中的性别差异

如表1所示，本研究共纳入295名女童和470名男童作为研究对象。在疾病起始年龄、嗜睡症状出现时间、猝倒症状出现时间以及疾病确诊年龄方面，男女儿童之间均未发现显著差异。此外，两性的诊断延迟时间也不存在差别。1型嗜睡症男童的体重指数高于女童（25 ± 5.31对比23.9 ± 5.27，效应量=-0.21，95%置信区间为(-0.37, -0.06)，p值=0.007）。两性的性别分布也不存在差异。

讨论

在这项回顾性研究中，我们针对大量中国1型嗜睡症患者分析了性别相关的差异，这些患者包括：（1）18岁之前既发病又被确诊的1型嗜睡症儿童；（2）18岁及以上发病并被确诊的1型嗜睡症成人；（3）18岁之前发病但18岁及以上才被确诊的1型嗜睡症患者。此外，我们还分析了1型嗜睡症患者症状演变过程中的性别差异。

结论

综上所述，不同年龄组的1型嗜睡症患者在临床和睡眠特征方面存在与性别相关的差异。相比女性，男性患者的症状似乎有更明显的改善趋势。未来需要开展前瞻性纵向研究，进一步阐明该疾病的性别特异性进展规律及其背后的病理生理机制，从而为嗜睡症的最佳临床治疗提供依据。

作者贡献说明

徐佩君：研究方法设计、数据整理。 李淑颖：研究方法设计、数据整理。 惠海霞：研究方法设计、数据整理。 王欢欢：研究方法设计、数据整理。 董晓松：文章撰写与编辑、研究验证、研究监督、研究方法设计、研究概念构建。 刘亚楠：文章撰写与编辑、研究调查。 丁琪迪：文章撰写与编辑、研究调查。 左玉华：研究方法设计、数据整理。 韩芳：文章撰写与编辑、研究验证、研究监督、项目管理工作。

利益冲突声明

作者们不存在需要声明的利益冲突。

数据可用性

如需获取本文对应的数据，可向通讯作者提出合理请求后获取。

资金支持

韩芳教授得到了中国国家自然科学基金的资助（项目编号：32441101、82341243）。张敏博士则获得了中国国家自然科学基金的资助（项目编号：82400116）。

利益冲突声明

作者们不存在任何需要声明的利益冲突。

致谢

作者们感谢所有患者的配合与支持。

张敏|王欢欢|惠海霞|李淑颖|徐佩君|左玉华|丁琪迪|刘亚楠|董晓松|韩芳

中国北京，北京大学人民医院睡眠医学科