《Nutrients》：The Gut Microbiota–Host Epigenetic Axis: An Emerging Biological Framework for Understanding Ethnic Disparities in Type 2 Diabetes Mellitus Susceptibility
2型糖尿病（T2DM）中持续存在的种族和民族差异不能完全由遗传易感性、肥胖、生活方式和社会经济因素解释，表明额外的生物学机制可能将环境暴露与代谢疾病风险联系起来。越来越多的证据表明，暴露组（exposome）涵盖整个生命过程中的环境暴露，可能通过整合环境信号与宿主生物学的分子机制影响长期代谢健康。本综述综合了关于肠道微生物群-宿主表观遗传轴的流行病学、实验和机制证据，及其在将环境暴露与T2DM易感性的群体差异联系起来中的潜在作用。肠道微生物失调改变了短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和色氨酸衍生代谢物的产生和代谢。这些微生物代谢物可以调节宿主信号和表观遗传过程，包括DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone modifications）和非编码RNA（ncRNA）活性，这可能影响参与葡萄糖稳态、炎症和胰岛素敏感性的基因表达。相反，宿主表观遗传程序可能影响肠道屏障完整性和免疫反应，从而可能影响肠道微生物生态系统，突出了宿主-微生物相互作用的互惠性。研究人员进一步研究了饮食、心理社会应激、环境污染物和社会经济条件如何在不同人群中塑造微生物群-表观遗传轴，提供了一个理解代谢易感性差异的框架，而不将差异归因于内在生物学变异。然而，直接将肠道微生物群-宿主表观遗传轴与T2DM风险的种族和民族差异联系起来的人类证据仍然有限，当前框架大多基于机制研究、动物模型和关联性人类数据，而非直接因果证据。需要在不同人群中进行进一步研究以验证这些通路并确定它们对T2DM差异的贡献。该框架可能为生物标志物发现、分层、精准营养和微生物组靶向干预提供信息，并为不同人群的T2DM公平预防和个性化管理产生假设。
1. Introduction
2型糖尿病（T2DM）以胰岛素抵抗（IR）和进行性胰腺β细胞功能障碍为特征，影响全球超过8亿成年人。尽管患病率全球性，但T2DM的负担在不同人群中分布不均，种族和民族群体承受着不成比例的T2DM风险负担，包括更早的疾病发病和更高的并发症及死亡率。这些差异也反映在更高的心血管并发症发生率上，包括冠心病和中风。传统风险因素如肥胖、缺乏运动和遗传易感性不能完全解释持续的种族间差异。越来越多的证据表明，这些差异可能与暴露组（exposome）相关的结构和环境决定因素有关，但外部暴露与长期代谢功能障碍之间的通路尚不完全清楚。需要识别能够将环境信号转化为持久生物学反应的分子系统，其中宿主表观基因组和肠道微生物组是两个关键系统。肠道微生物组在代谢稳态中起重要作用，其组成和功能的改变与T2DM中的慢性低度炎症、IR和血糖调节受损相关。同时，表观遗传机制包括DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNAs）提供了动态界面，将环境、营养和社会心理暴露与基因表达变化联系起来。微生物代谢物包括短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸和色氨酸衍生化合物参与宿主表观遗传调控，而宿主表观遗传程序可能影响肠道屏障完整性、免疫反应和微生物生态学。这些互惠相互作用被概念化为肠道微生物群-表观基因组轴，为环境暴露与代谢健康及T2DM易感性的人群差异之间的生物学联系提供了机制框架。
2. Ethnic Disparities in T2DM: Epidemiological Patterns and the Biological Impact of Social and Environmental Exposures
2.1. Global Epidemiological Evidence and Patterns of Ethnic Disparities
全球T2DM患病率在种族和民族群体间差异显著，少数族裔、原住民和移民群体负担过高，即使调整了体重指数（BMI）、生活方式和社会经济状况后仍如此。美国印第安人和阿拉斯加原住民群体报告了最高的T2DM发病率，伴有早期发病和心血管及肾脏并发症风险增加。非洲裔美国人和欧洲的非洲裔人群与欧洲裔人群相比表现出更高的患病率和更早的发病，以及不成比例的心血管代谢并发症。西班牙裔/拉丁裔人群也表现出升高的患病率，且亚组间存在显著异质性。亚洲人群（包括南亚和东亚）往往在更年轻的年龄和更低的BMI水平下发生T2DM，反映了群体特异性的代谢表型，包括增加的内脏脂肪和减少的瘦体重（“瘦-胖”表型）。南亚人群在BMI约22-25 kg/m
2时糖尿病风险约为欧洲人群的两倍，远低于欧洲人群超重和肥胖的常规BMI阈值。夏威夷原住民和太平洋岛民同样表现出高且不断上升的T2DM及相关并发症发生率。在欧洲环境中，来自南亚、非洲和中东的移民群体与宿主人群相比，T2DM风险高出2-5倍，即使在调整传统风险因素后仍存在持续差异。这些观察表明，种族差异并不一定归因于群体内在生物学，而是源于环境暴露、发育轨迹和健康结构决定因素之间的可重复相互作用。
2.2. Limits of Traditional Risk Factors and the Need for Biological Embedding Frameworks
传统风险因素的解释力有限，而“节俭基因型”假说不足以解释种族差异的幅度和持续性。因此，生物学嵌入框架受到关注，这些模型描述了结构、政治和经济不平等如何塑造宏观水平暴露，这些暴露在生命过程中“进入皮肤之下和肠道之内”，成为分子和生理过程的一部分，最终影响T2DM风险。
2.3. Biological Embedding of Social and Environmental Exposures
结构不平等（如居住隔离和健康食品环境的不平等获取）与边缘化人群的饮食模式和持续代谢风险差异相关。社区剥夺限制了体育活动机会，同时增加了接触环境污染物和慢性心理社会应激源。慢性应激反应系统（特别是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴）的激活是社交逆境转化为代谢功能障碍的潜在通路，但精确的下游分子介质尚不完全清楚。暴露组（exposome）框架提供了捕捉生命过程中累积环境暴露负担的模型，但分子机制仍需阐明。肠道微生物群（GM）和表观基因组作为高度动态和环境响应系统，可能参与长期代谢适应模式。
3. Gut Microbiota Dysbiosis in T2DM
3.1. Core Features of Dysbiosis in T2DM
T2DM中GM失调通常表现为微生物多样性降低、有益共生菌减少和促炎菌群富集。产丁酸细菌（如Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia spp.和Eubacterium rectale）减少，而促炎菌群（如Escherichia coli和特定Clostridium物种）增加。这些组成变化与短链脂肪酸（SCFAs）特别是丁酸的产生减少相关，丁酸在维持肠道屏障完整性、调节免疫反应和宿主代谢通路中起核心作用。失调还伴随胆汁酸代谢改变、支链氨基酸（BCAAs）增加和色氨酸衍生代谢物变化，这些可能损害葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。
3.2. Functional Convergence Across Populations
尽管与T2DM相关的特定微生物分类群在不同研究和人群中有所差异，但功能水平上存在更一致的模式。T2DM与微生物代谢通路的趋同变化相关，包括SCFA生物合成减少、胆汁酸代谢失调以及内毒素产生和信号通路改变。因此，功能趋同可能为理解种族多样人群中的GM变化提供比分类组成更稳健的机制框架。药物治疗（尤其是二甲双胍）是重要的混杂因素，必须区分药物诱导的改变与核心T2DM相关失调。
3.3. Mechanistic Links to Insulin Resistance
GM失调通过多种相互连接的通路与IR相关。SCFA可用性降低可能损害肠道屏障完整性，增加通透性，导致脂多糖（LPS）易位进入循环，激活Toll样受体4（TLR4）依赖性炎症信号通路，包括c-Jun N端激酶（JNK）和核因子κB激酶抑制剂（IKK），从而损害胰岛素信号和外周组织葡萄糖摄取。同时，胆汁酸代谢和肠道激素信号（如胰高血糖素样肽-1（GLP-1））的改变进一步扰乱葡萄糖稳态。
3.4. Ethnic Variation and Environmental Sensitivity
作为环境响应生态系统，GM对饮食、环境和社会经济条件高度敏感，这些条件在不同人群中存在差异，可能促成种族间微生物组成变异。尽管存在一些分类水平差异，但功能性代谢紊乱（尤其是SCFA产生减少和炎症信号改变）在人群中更一致地观察到。这表明种族相关微生物特征可能反映环境塑造的微生物谱，而非固定的群体特异性特征。
3.5. Conceptual Implication: Toward an Integrated Regulatory Axis
GM不仅是代谢器官，更是环境暴露与宿主基因调控之间的动态界面。微生物代谢物（如SCFAs、胆汁酸和色氨酸衍生物）可作为信号分子调节宿主基因表达，为肠道微生物群-表观基因组轴提供机制基础。尽管这些功能性改变是T2DM的共同病理生理通路，但基线微生物组组成和功能能力以及其对环境扰动的反应可能因人群差异而不同，因此该轴可能为理解差异化暴露组谱如何导致种族差异提供机制框架。
4. Epigenetic Mechanisms in T2DM
4.1. DNA Methylation and Metabolic Dysregulation
DNA甲基化（DNA methylation）是T2DM中研究最广泛的表观遗传机制之一。表观基因组关联研究（EWAS）已在代谢组织（包括胰岛、骨骼肌、脂肪组织和外周血）中鉴定出差异甲基化模式，影响胰岛素信号、葡萄糖转运和线粒体功能相关基因。关键代谢调节基因如PPARGC1A、TCF7L2和硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的甲基化改变与氧化代谢受损、胰岛素分泌减少和氧化应激增加相关。多民族研究表明，与代谢特征相关的DNA甲基化模式在人群中不完全保守，存在群体特异性差异甲基化位点，表明遗传祖先和环境因素共同贡献于表观遗传标记的差异。
4.2. Histone Modifications and Chromatin Regulation
组蛋白修饰调节染色质可及性，控制代谢和炎症通路基因的转录活性。在胰岛素抵抗状态下，肝、脂肪和骨骼肌组织中观察到组蛋白乙酰化和甲基化模式失调，与慢性低度炎症和葡萄糖稳态受损相关。组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）之间的失衡影响关键代谢靶点（如葡萄糖转运蛋白基因SLC2A4（编码GLUT4）和TXNIP）的表达。这些染色质水平变化受饮食、慢性高血糖和氧化应激等环境因素影响，且许多组蛋白修饰是动态且可逆的。群体表观基因组研究提示组蛋白修饰模式可能在不同种族群体间存在差异，但人类数据严格有限。
4.3. ncRNAs and Post-Transcriptional Regulation
非编码RNA（ncRNAs）包括microRNAs（miRNAs）、长链ncRNAs（lncRNAs）和环状RNAs（circRNAs），在T2DM中密切参与代谢通路的转录后调控。miR-103/107和miR-29的表达改变通过影响胰岛素信号组分与外周胰岛素敏感性受损相关，而miR-375参与调节胰腺β细胞存活和胰岛素胞吐。lncRNAs如MALAT1和GAS5参与代谢应激反应，在糖尿病糖毒性下其失调可能改变肝脏糖异生通路。这些调控RNA在竞争性内源RNA（ceRNA）网络中运作，并可包装进循环细胞外囊泡中，便于检测。新兴证据表明ncRNA表达谱在不同人群中因环境暴露和代谢背景而异，但直接证据有限。
5. The Gut Microbiota–Host Epigenome Axis as a Mediator of Metabolic Susceptibility
5.1. Gut Microbiota-Mediated Host Epigenetic Modifications
5.1.1. SCFAs and Histone Regulation
短链脂肪酸（SCFAs）特别是丁酸作为内源性HDAC抑制剂，促进更开放的染色质状态，影响胰岛素敏感性和抗炎信号相关基因的转录。丙酸和丁酸可直接刺激组蛋白乙酰转移酶（HAT）p300。在无菌小鼠中，微生物来源的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐增加组织特异性组蛋白H3和H4乙酰化。乙酸盐作为乙酰辅酶A前体，促进HAT介导的染色质重塑。丁酸的HDAC抑制与乙酰辅酶A可用性增强共同影响关键代谢调节因子如PGC-1α和GLUT4的表达，改善线粒体功能和葡萄糖摄取。在T2DM相关肠道失调中，产SCFA细菌减少导致SCFA可用性降低，与组蛋白乙酰化减少、胰岛素信号和β细胞功能基因转录改变以及促炎通路（如NF-κB信号）激活相关。
5.1.2. Microbial Metabolites and DNA Methylation in T2DM
微生物代谢物通过调节一碳代谢、甲基供体可用性和DNA甲基转移酶（DNMT）活性影响宿主DNA甲基化。丁酸调节DNMT1和DNMT3B的表达和活性，加速DNMT3B mRNA降解并促进DNMT1蛋白泛素化降解。丙酸盐通过改变甲基供体代谢影响S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可用性。失调相关的产叶酸细菌减少导致甲基供体可用性降低，可能阻碍SAM合成，导致异常DNA甲基化模式。EWAS和候选基因分析在T2DM患者外周血、骨骼肌、脂肪组织和胰岛中揭示了TXNIP、ABCG1、PPARGC1A和TCF7L2等基因的DNA甲基化变化，这些基因参与胰岛素分泌、葡萄糖代谢和线粒体功能调节。
5.2. Host Epigenetic Regulation of Gut Microbiota Composition
5.2.1. Luminal miRNAs and Microbial Gene Regulation
宿主来源的miRNAs由肠道上皮和免疫细胞持续产生，封装在保护性细胞外囊泡中释放到肠腔，可被肠道细菌主动摄取，影响微生物基因表达和生长。在T2DM中，代谢应激与高血糖和炎症相关，可能改变上皮和免疫miRNAs的表观遗传调控和转录组谱，导致肠腔miRNA库组成变化，与有益菌群（如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prausnitzii）减少和机会性病原菌增殖相关。
5.2.2. Epigenetic Regulation of Intestinal Barrier Integrity
在T2DM中，持续高血糖和全身炎症导致肠道上皮细胞显著的表观遗传变化，影响维持上皮完整性的基因转录调控，导致紧密连接蛋白（如Claudin-1（CLDN1）、Occludin（OCLN）和Zonula Occludens-1（TJP1））下调。屏障功能障碍导致“肠漏”，改变肠腔内的理化环境，包括氧扩散、营养梯度和上皮表面暴露，促进兼性厌氧菌和病原菌增殖，同时抑制严格厌氧纤维发酵菌的生长。屏障功能破坏还导致微生物入侵和免疫原性细菌成分（如LPS）进入固有层，放大局部和全身炎症信号，进一步加剧上皮表观遗传失调和微生物群落结构变化。
5.2.3. Remodeling of the Gut Metabolic Niche
宿主表观遗传机制与肠道代谢小生境相关基因表达程序相关联。在糖尿病代谢应激下，宿主侧改变包括上皮屏障功能、黏蛋白产生、黏液层结构和黏膜抗菌肽分泌的变化，同时影响胆汁酸稳态及相关转运和代谢通路（如CYP7A1、FXR和TGR5）。这些过程改变肠道生态小生境，包括腔氧梯度、营养可用性、黏液组成和免疫选择压力，导致微生物群落组成变化，包括产SCFA菌群（如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia spp.）减少和炎症病原菌增加。微生物代谢活动从产生有益代谢物（如丁酸）转向产生与代谢功能障碍相关的代谢物（如咪唑丙酸盐、BCAAs和三甲胺（TMA）衍生物），这些代谢物损害宿主胰岛素信号并促进全身炎症反应，形成恶性循环。
5.3. The Gut Microbiota–Host Epigenetic Axis in T2DM and Racial Disparities
肠道微生物群-宿主表观遗传轴构成动态调控界面，整合环境信号进入宿主生物学。尽管共享架构，但T2DM易感性和代谢结局在个体和群体间存在显著异质性，可能源于累积环境暴露、宿主遗传背景和发育历史的差异，这些差异塑造了肠道微生物群组成和表观遗传调控。宿主遗传变异与微生物群-表观遗传轴的基线配置相关，而环境和文化因素更强烈地与其长期功能变异相关。在同一地理区域中的不同种族背景个体保留独特的微生物群落结构，反映饮食模式、文化习俗、社会经济条件、移民历史和生活方式行为，而非仅遗传祖先。EWAS已鉴定出与T2DM发病相关的共享和祖先相关DNA甲基化特征。暴露组包括饮食、早期微生物定植、母体营养、心理社会应激、异生物质或抗生素暴露、移民和城市化，与这一调控系统的变异强烈相关，尤其在关键发育窗口期。移民研究显示，快速过渡到西方化环境与GM组成和功能在一代内的显著变化相关。多组学调查揭示了微生物功能输出、代谢组谱与宿主表观遗传特征之间的一致关联。从系统生物学角度，每个个体可能表现出独特的调控基线，与终生相互作用相关，导致系统弹性、适应性能力和稳态破坏阈值的差异，从而促成IR和T2DM。种族差异应理解为源于共享适应性网络调控的差异，而非内在生物学差异，这支持精准医学方法。
6. Translational Implications: The Gut Microbiota–Epigenome Axis in Ethnic Disparities of T2DM
6.1. Risk Stratification and Early Detection
传统风险评估方法依赖BMI阈值，未能充分捕捉跨人群的代谢异质性，尤其是在南亚等“瘦-胖”表型人群中。整合多组学生物标志物，包括肠道微生物组成、循环SCFAs和宿主表观遗传标记（如TXNIP、ABCG1、SOCS3的DNA甲基化），可能有助于在明显高血糖发展前识别高风险个体。未来风险预测模型整合宏基因组学、代谢组学、表观基因组学、临床特征和健康社会决定因素（SDOH），可能提供增强的风险分层。
6.2. Therapeutic Targeting of Gut Microbiota–Epigenome Pathways
调节肠道微生物群-表观基因组轴可能代表针对炎症通路、胰岛素敏感性和代谢稳态的潜在治疗途径。微生物代谢物特别是SCFAs通过G蛋白偶联受体激活和HDAC抑制影响宿主代谢过程。T2DM患者中观察到的HDAC3活性增加进一步支持表观遗传调节作为治疗策略的潜力。然而，针对微生物组的干预措施（如益生菌、益生元、合生元、工程益生菌、后生元和HDAC调节小分子）应被视为有前景的研究方向而非既定治疗，因为大部分机制证据来自体外或无菌动物模型，无法完全反映人类临床环境的复杂性。
6.3. Precision Nutrition and Microbiome-Informed Interventions
饮食是影响肠道微生物生态和下游表观遗传调控的最强因素之一。富含纤维的饮食模式与产SCFA细菌丰度升高及丁酸、丙酸盐、乙酸盐水平升高相关，这些代谢物影响组蛋白乙酰化、DNA甲基化、肠道屏障完整性和全身葡萄糖稳态。西方饮食模式与微生物多样性降低、SCFA产生减少和慢性低度炎症状态相关。基于微生物组算法的个性化营养可能根据个体微生物谱、代谢表型、饮食习惯和累积环境暴露提供更个性化的营养建议，而非仅基于种族。
6.4. Precision Prevention and Clinical Implementation
整合微生物、表观遗传、代谢、临床和环境信息可能识别最有可能从针对性生活方式干预中获益的个体。种族不应被视为临床决策的生物学决定因素，而应作为反映生命过程中累积环境、饮食、社会经济和心理社会暴露的背景变量。将SDOH纳入微生物组-表观基因组预测模型可支持更背景敏感的预防策略。由于表观遗传编程在关键发育期（如妊娠、儿童早期和青春期）对环境暴露特别敏感，在这些窗口期实施的预防干预可能与更有利的长期代谢结局相关。
6.5. Translational Relevance to Health Disparities
微生物群-表观基因组轴提供了潜在机制框架，将结构性健康社会决定因素（SDOH）（包括系统性食物不安全、慢性心理社会应激、环境异生物质暴露和社区剥夺）与代谢疾病风险联系起来。社会流行病学框架表明，人类微生物群作为动态适应性通路，与社会经济和环境逆境相关。不利的外部暴露与肠道微生物生态改变、全身炎症、SCFA水平降低以及宿主表观遗传调控差异相关，这些差异可能促成T2DM结局的持续差异。种族相关的GM和表观遗传特征可能主要反映异质性环境和社会经济暴露，而非内在的不可变生物学差异。母体暴露组压力在关键“最初三个月”窗口期与新生儿先锋微生物组和早期生命表观遗传编程相关，可能增加后续世代的代谢风险。
6.6. Emerging Clinical Tools and Future Translation
多组学整合（包括宏基因组学、代谢组学和表观基因组学）的发展正在促进复合生物标志物的识别，用于代谢风险分层。未来应用可能包括基于微生物组的诊断、表观遗传风险面板、工程益生菌、后生元疗法和HDAC调节小分子。然而，由于缺乏纵向多民族队列、显著的个体间变异和缺乏稳健的干预验证，临床转化仍处于早期阶段。粪便微生物群移植（FMT）在代谢综合征个体中显示出短暂的外周胰岛素敏感性变化，但结果不一致，长期疗效有待确定。饮食干预、益生元、益生菌、后生元和新兴表观遗传疗法显示出潜在代谢效应，但受限于个体间变异、异质性研究设计和缺乏标准化方案。
7. Limitations and Future Directions in Studying Racial and Ethnic Disparities in T2DM Susceptibility
当前研究面临缺乏队列多样性、多组学数据集整合不足和缺乏强因果证据等挑战。未来方向包括：(i) 改进人群分层，采用严格分析如混合绘图和中介分析，区分遗传祖先与社会环境决定因素；(ii) 优先进行功能性宏基因组学表征，关注微生物通路和代谢物，而非分类学组成；(iii) 在多样性人群中验证表观遗传生物标志物和时钟，解决校准偏差和预测准确性下降问题；(iv) 采用标准化分析框架和先进技术（如因果中介分析、孟德尔随机化和基于网络的机器学习）进行跨组学整合；(v) 克服转化障碍，通过数字表型分析和人工智能驱动的风险评估实现公平实施，避免加剧健康不平等。
8. Conclusions
最终，T2DM在种族和民族人群中的不成比例负担应理解为环境暴露、肠道微生物群-宿主表观遗传轴与宿主生物学之间复杂关系的反映，而非孤立遗传或生活方式因素。本综述强调采用系统级方法整合多组学、环境和临床数据，以更好地理解代谢疾病易感性的个体间和群体间变异。未来需要纵向、机制性和整合性研究，以进一步探究潜在因果通路，并评估这些知识如何为更精准、公平和基于微生物组的T2DM风险预测、预防和个性化管理策略提供信息。
