综述：稀土元素在睾丸功能中的作用：当前知识与未来方向

《International Journal of Molecular Sciences》：Rare Earth Elements in Testicular Function: Current Knowledge and Future Directions

　　

稀土元素（REEs）日益被认为是男性生殖健康的调节因子。本综述首次对稀土元素（REEs）对雄性脊椎动物生殖功能的有害和潜在有益效应进行了全面和批判性分析。体内和体外研究表明，这些元素，特别是钆（Gadolinium）、镧（Lanthanum）和钇（Yttrium），具有共同的毒理学特征，包括氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、内分泌干扰以及血睾屏障（blood-testis barrier）损伤。这些机制同时作用于体细胞和生殖细胞，最终损害精子发生和激素平衡。有限的人类流行病学数据与实验结果一致，表明精液中的稀土元素（REEs）水平与精子质量呈负相关。二氧化铈纳米颗粒（CeO₂ NPs）是一个例外，显示出剂量依赖性双重作用：虽然一些小鼠研究描述了毒性效应，但更广泛且更一致的证据表明，它们通过恢复糖尿病模型、暴露于杀虫剂、药物或辐射的大鼠，以及体外处理的精子中的睾丸稳态，发挥保护作用。关于钇（YO）和钆（GdVO₄）纳米颗粒的初步数据同样表明在病理条件下具有保护作用，而钕（Neodymium）和钐（Samarium）则表现出生殖毒性，包括激素紊乱和精子质量受损。总体而言，稀土元素（REEs）不能被视为一个同质类别：一些元素构成生殖危害，其他元素则显示出潜在的生物医学用途。需要建立一个系统的、机制性的研究框架来解决这些二元性。该框架应结合稀土元素（REEs）日益增长的环境和职业暴露来背景化生殖风险，同时探索那些表现出保护性特征的元素的生物医学潜力。

3. Cerium
铈（Ce）是地壳中最丰富的稀土元素，主要从独居石和氟碳铈矿中提取，其化合物二氧化铈纳米颗粒（CeO₂ NPs）因在农业、生物医学及工业中的广泛应用而大量生产并释放到环境中。实验研究显示，CeO₂ NPs对雄性生殖健康可能构成风险：体外生殖细胞、支持细胞（Sertoli cells）和间质细胞（Leydig cells）模型以及体内研究均表明，其可导致睾丸功能受损，包括氧化应激（oxidative stress）、内分泌干扰（endocrine disruption）、精子DNA损伤（DNA damage）以及生精小管组织学损伤，进而降低精子质量和体外受精（IVF）成功率。然而，另有一系列研究揭示了CeO₂ NPs/Ce(NO₃)₃的保护作用：低剂量短期暴露可增强睾丸抗氧化酶（如过氧化氢酶CAT、超氧化物歧化酶SOD）活性，提高血清睾酮水平，改善精子活力和膜完整性。在多种病理模型（如糖尿病、农药暴露、放射线照射、药物诱导损伤及睾丸扭转-复位）中，CeO₂ NPs表现出抗氧化、抗凋亡和抗炎特性，有效减轻了睾丸损伤。此外，在牲畜精子保存中，CeO₂ NPs改善了精子质量，提示其在辅助生殖中的潜在应用。总体而言，CeO₂ NPs表现出剂量和暴露时间依赖的双重毒性-保护谱，短时间低剂量暴露有益，而长时间高剂量暴露则倾向于产生毒性效应。

4. Gadolinium
钆（Gd）因其在磁共振成像（MRI）中的广泛使用以及工业应用而成为环境相关元素。实验证据表明，不同化学形式的钆（如钆双胺、钆特酸、GdCl₃、Gd₂O₃）均可干扰雄性生殖功能。在成年大鼠中，临床剂量钆对比剂（GBCAs）可诱导间质细胞（Leydig cells）凋亡、改变血清钙稳态、降低睾酮水平并损害精子发生。青春期前暴露于钆特酸可导致成年后精子数量、活力、形态、线粒体功能和染色质完整性长期缺陷，并伴随睾丸和附睾组织氧化应激增加。口服GdCl₃和Gd₂O₃抑制类固醇生成通路（下调StAR、3β-HSD、17β-HSD、5α-还原酶），降低睾酮和二氢睾酮（DHT）水平，减少精子数量。机制层面，钆可通过抑制Akt通路破坏线粒体膜电位（MMP）和线粒体-内质网接触位点，引发氧化应激、自噬和凋亡，并激活NF-κB介导的炎症反应。支持细胞（Sertoli cells）是钆毒性的主要靶点，暴露后雄激素受体（AR）和连接蛋白表达下降，血睾屏障（BTB）完整性受损。与之形成对比的是，钒酸钆纳米颗粒（GdVO₄ NPs）在氧化应激条件下改善了兔的精子质量，恢复了性激素水平并增强了抗氧化防御，显示出保护作用。

5. Lanthanum
镧（La）及其纳米材料因工业、农业和生物医学应用而广泛释放到环境中。实验模型显示，镧化合物对雄性生殖功能产生可测量的不良效应。La₂O₃纳米颗粒（La₂O₃ NPs）在小鼠中经口暴露60天后，在睾丸中积累，增加脂质过氧化和DNA氧化损伤（MDA、8-OHdG），降低SOD活性，并改变血睾屏障（BTB）相关基因表达，导致精子数量、活力和存活率下降。90天重复暴露进一步抑制精子发生，降低睾酮和促性腺激素释放激素（GnRH），升高黄体生成素（LH），表明下丘脑-垂体-性腺轴（HPG axis）紊乱。机制上，La₂O₃ NPs抑制核因子红系2相关因子2（Nrf2）核转位及下游抗氧化靶点（NQO1、HO-1、GSH-Px），促进凋亡。长期LaCl₃暴露同样抑制Nrf2/ARE通路，增加活性氧（ROS）和脂质/蛋白质/DNA过氧化，降低抗氧化酶活性。此外，La(NO₃)₃未显示睾丸毒性。人类流行病学数据表明，长期暴露于PM2.5和PM10中的镧与精液中镧浓度升高及精子总数和浓度下降相关，提示环境暴露可能损害精液质量。

6. Neodymium
钕（Nd）主要存在于独居石和氟碳铈矿中，其化合物Nd₂O₃因磁性材料应用而成为关注的毒理学物质。在C57BL/6J小鼠中，Nd₂O₃暴露导致睾丸中钕剂量依赖性积累，伴随精子存活率下降和畸形率增加，以及生精上皮崩解等组织病理学改变。血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和睾酮水平下降，类固醇生成和精原干细胞维持关键因子（CYP11A1、PLZF、STRA8）表达降低，表明Nd₂O₃干扰激素稳态和早期生殖细胞发育。转录组学分析显示，睾丸中mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA广泛失调，差异表达基因富集于精子发生相关通路。进一步机制研究表明，Nd₂O₃上调长链非编码RNA SNHG5，后者结合并降低胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1（IGF2BP1）水平，从而 destabilize Occludin（OCLN）mRNA和蛋白及ZO-1、N-钙黏蛋白、β-连环蛋白，导致血睾屏障（BTB）完整性破坏和通透性增加。该SNHG5/IGF2BP1/OCLN轴为钕诱导的屏障功能障碍提供了分子解释，并表明BTB是多种稀土元素（REEs）的共同毒理学靶点。

7. Samarium
钐（Sm）是镧系元素中第五丰富的稀土元素，但毒理学特征尚不明确。实验研究表明，硝酸钐（Sm(NO₃)₃）经口暴露后在小鼠睾丸中积累，显著抑制乳酸脱氢酶（LDH）和碱性磷酸酶（ALP）活性，导致生精小管结构破坏、生精细胞减少和精子产量下降。超微结构分析显示生殖细胞线粒体肿胀、空泡化，核膜完整性受损，染色质边缘化，提示严重的细胞损伤。这些改变伴随生精细胞凋亡增加，p53和Bax上调，Bcl-2下调，表明p53介导的线粒体凋亡通路参与钐诱导的睾丸损伤。急性和亚慢性暴露均损害精子质量，降低活力和顶体完整性，增加精子畸形，尤其是头部畸形。人类数据方面，在少弱畸精子症（OAT）男性中，精浆Sm浓度与精子参数改变相关，Sm浓度与进行性运动力和总精子计数呈负相关。

8. Yttrium
钇（Y）在电子、航空航天、医学成像等领域广泛应用，但生殖毒性研究有限。可溶性钇盐（YCl₃、Y(NO₃)₃）在小鼠和大鼠模型中表现出直接的睾丸细胞毒性，通过激活支持细胞、间质细胞、精原细胞和精母细胞中的凋亡和自噬通路（而非坏死或焦亡）导致睾丸损伤。转录组分析揭示线粒体稳态和钙信号通路基因广泛失调，机制涉及氧化应激（Nrf2/HO-1通路抑制）、细胞内钙超载（Ca²⁺）激活CaMKII/AMPK通路，以及NF-κB介导的炎症反应。长期YCl₃暴露降低精液质量、性腺指数和睾酮水平，而Y(NO₃)₃慢性暴露增加ROS、DNA损伤和NF-κB通路激活，上调促炎细胞因子，导致精子活力下降和凋亡增加，并改变血睾屏障（BTB）相关基因（Claudin-11、OCN、JAM）表达。氧化钇纳米颗粒（YONPs）在银纳米颗粒（AgNPs）诱导的生殖毒性模型中表现出保护作用，减轻氧化失衡和精子功能障碍。此外，单细胞质谱分析显示，精子中钇积累具有高度异质性，且与精子浓度和总数呈负相关，提示钇可能选择性累积于脆弱精子亚群中。

9. Conclusions
稀土元素（REEs）的生殖毒理学评估远滞后于其工业扩张和市场增长。当前知识主要集中在铈（Ce）、钆（Gd）、镧（La）和钇（Y），实验室研究一致表明其对雄性生殖健康产生不良效应，主要通过氧化应激、凋亡、炎症、内分泌干扰、线粒体功能障碍和血睾屏障（BTB）损伤，最终损害精子发生和精子质量。早期流行病学证据与这些发现一致，将精液中Ce、Gd、La浓度与精子浓度下降及活力、形态改变相关联。二氧化铈纳米颗粒（CeO₂ NPs）是显著例外，表现出双重保护作用：短期低剂量暴露增强睾丸抗氧化防御，而过度或长期暴露则导致功能损伤；在多种病理模型（糖尿病、农药、药物、辐射）中，CeO₂ NPs可减轻睾丸损伤，并在牲畜精子保存中改善质量。钇氧化物（YO）和钆钒酸盐（GdVO₄）纳米颗粒的初步数据同样显示保护作用。相反，钕（Nd）和钐（Sm）的初步研究揭示了其对激素调节和精子质量的有害影响。其他稀土元素如镨（Pr）、镝（Dy）、铕（Eu）、铒（Er）和钪（Sc）在哺乳动物数据方面存在显著空白。总体而言，REEs并非同质毒理学类别：一些元素构成生殖危害，另一些则可能具有治疗或生物技术创新潜力。需要建立更系统、机制性的研究框架来阐明这些二元性，同时探索保护性元素在生物医学中的应用，并整合环境监测以评估工业扩张和废物管理相关的生殖风险。