综述：免疫放射治疗时代远隔效应的再审视：机制、挑战与临床前景

《Biomolecules》：Revisiting the Abscopal Effect in the Era of Immuno-Radiotherapy: Mechanisms, Challenges, and Clinical Perspectives

　　

背景：远隔效应是指局部放疗（RT）后非照射肿瘤病灶出现的临床缓解。该现象曾被视为罕见事件，但在免疫治疗时代重新引起关注，因为放疗可能促进全身性抗肿瘤免疫应答。本叙述性综述总结了远隔效应在生物学、放射生物学及临床方面的现有证据，并强调了限制其可重复性的转化研究缺口。方法：对放疗、免疫学和临床肿瘤学七个领域的临床前、转化及临床证据进行定性分析，并通过结构化定性缺口分析识别生物学机制、放疗参数、生物标志物与临床结局之间的脱节。结果：现有证据支持远隔效应在生物学上的合理性，其机制涉及免疫原性细胞死亡、抗原及损伤相关分子模式（DAMP）释放、环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路激活、树突状细胞启动以及T细胞介导的免疫应答。然而，临床结果仍存在高度异质性。剂量、分割方式、受照体积、时序安排、淋巴细胞保存以及介入性放疗（现代近距离治疗，IRT）可能影响全身免疫激活。新兴生物标志物，尤其是细胞外囊泡（EVs），可能有助于将放射诱导的生物学应激与免疫调节及临床应答联系起来。结论：临床转化的主要障碍在于放疗、免疫学和临床肿瘤学之间的证据碎片化。整合剂量学、免疫监测、基于EVs的生物标志物、影像学及临床终点的转化研究框架，可能提高免疫放疗中远隔反应的解释能力与可重复性。

1. 引言
远隔效应是现代肿瘤学中最引人关注且最具争议的现象之一。1953年Mole首次将其描述为发生在照射野外的一种生物学反应，该现象长期被视为个例且极为罕见。然而过去十年中，免疫治疗的快速发展和放射诱导免疫调节认识的加深，使人们重新关注局部放疗（RT）的全身效应。传统上，放疗被视为通过直接DNA损伤诱导肿瘤细胞死亡的纯粹局部治疗，但越来越多的证据表明电离辐射也具有深刻的免疫学效应。辐射可诱导免疫原性细胞死亡，促进肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMP）释放，刺激树突状细胞活化，并增强细胞毒性T细胞启动。通过这些机制，受照射肿瘤可能充当原位疫苗，将局部肿瘤损伤转化为全身性抗肿瘤免疫应答。放疗与免疫系统之间的相互作用高度复杂，涉及多条分子和细胞通路。放射诱导的DNA损伤可激活环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，促进I型干扰素产生、先天免疫激活和抗原呈递增强。同时，放疗可通过改变细胞因子释放、促进免疫细胞转运、增加抗原呈递并影响免疫检查点表达来调节肿瘤微环境。这些免疫效应在免疫检查点抑制剂时代尤为重要。抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4疗法的引入显著改变了多种肿瘤的治疗格局，包括黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。免疫检查点阻断可能通过维持T细胞活化、减少免疫逃逸和增强全身肿瘤控制来放大放疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管关注度日益增加，远隔效应在临床实践中仍未被完全理解且难以稳定重现。该领域的主要局限之一在于证据的碎片化：免疫治疗研究常聚焦剂量学和技术层面，免疫学研究探索分子和细胞机制，而临床肿瘤学研究主要报告治疗结局。这些领域往往独立发展，方法学整合有限，跨学科交流极少。这种脱节导致若干未解问题：能够最大化全身免疫激活的最佳放疗剂量和分割方案仍不确定；受照体积、治疗时序、与免疫治疗的联合顺序、组织放射敏感性以及新兴免疫生物标志物的作用仍有争议。此外，临床证据因患者群体、治疗策略和报告标准不同而高度异质，难以比较。近年来免疫放疗（I-RT）的进展强调应使放疗适应免疫治疗，而非简单地将两种治疗手段叠加。在头颈癌中，JAVELIN Head and Neck 100和KEYNOTE-412等随机前瞻性试验尽管有充分的放射生物学依据，却未能显示在标准放化疗中加入免疫检查点抑制剂能带来明确的生存获益。相反，皮肤癌的回顾性经验报告了低分割放疗联合cemiplimab的令人鼓舞的结果，提示较小的受照体积和不同的分割方案可能有利于免疫激活。总之，这些观察提示临床前放射生物学前提与临床结局之间的差异可能并非源于放疗与免疫治疗缺乏协同，而是放疗参数未充分适应免疫介导机制。本叙述性综述旨在综合远隔效应相关的生物学、放射生物学和临床证据，评估放疗、免疫学与临床肿瘤学之间的现有缺口，特别关注治疗分割、受照体积、联合治疗时序、组织放射敏感性、免疫生物标志物以及介入性放疗（IRT，也称现代近距离治疗）和先进放射技术在未来的I-RT范式中的潜在作用。因此，本综述提出一个整合性转化框架，将放疗相关参数、免疫激活、肿瘤微环境调节和新兴临床生物标志物联系起来，以更好地解释当前远隔效应重现中的局限。远隔反应不应被视为孤立或不可预测的事件，而应被理解为剂量、分割、受照体积、治疗顺序、淋巴细胞保存和全身免疫能力之间复杂相互作用的结果。通过将放射生物学机制与临床可测量终点（包括免疫监测、影像特征和基于细胞外囊泡的生物标志物）相连接，本综述旨在阐明远隔反应在临床中异质性存在的原因，以及未来免疫放疗策略如何更合理设计以提高其可重复性。

2. 方法
采用叙述性综述方法，对远隔效应及其与现代免疫治疗策略的关系进行多学科概述。鉴于该领域概念和方法学异质性，本综述目的并非进行系统性定量综合，而是整合与放射诱导全身免疫反应的生物学和治疗机制相关的临床前、转化及临床证据。纳入文献包括叙述性综述、转化研究、临床前研究、回顾性分析、前瞻性临床试验及选择性病例报告，重点关注放疗分割、受照体积、免疫调节、放疗与免疫治疗的时序安排以及支持远隔反应的临床证据。检索文献按七个主要领域进行定性分析：放疗、免疫学、临床反应、肿瘤微环境、细胞外囊泡、体外模型和先进技术。放疗研究主要聚焦治疗递送、分割、立体定向技术、IRT、剂量学考虑和放射诱导的免疫调节；免疫学研究探索免疫原性细胞死亡、树突状细胞活化、T细胞启动、细胞因子释放、cGAS-STING信号和肿瘤微环境调节等分子通路；临床研究评估全身肿瘤反应、治疗结局以及放疗联合免疫治疗的转化意义。随后进行结构化定性缺口分析，评估这些领域之间的相互作用程度，识别阻碍形成统一且可临床实施的远隔效应框架的主要局限。该方法旨在识别生物学机制、放疗相关参数与临床结局之间的脱节区域，从而对现有证据进行转化性解释，而非定量综合。

3. 结果
本综述分析的文献证实，远隔效应是一种生物学上合理但临床高度异质的现象，源于放疗诱导的肿瘤损伤与全身免疫激活之间的相互作用。现有证据可归为三个主要但仅部分相互关联的领域。临床前研究一致证明，放疗可通过释放肿瘤抗原和DAMP诱导免疫原性细胞死亡，导致树突状细胞活化和CD8⁺T细胞启动。实验证据支持分割方式在调节全身免疫反应中的核心作用。Dewan等人证明，与单次大剂量照射相比，分割放疗联合抗CTLA-4治疗能够诱导免疫介导的远隔反应。最近的转化研究提示低分割可增强免疫原性，同时限制免疫抑制通路的过度激活。肿瘤微环境已成为治疗反应的关键决定因素。放疗虽可增加抗原呈递和T细胞浸润，但也可诱导免疫抑制机制，如调节性T细胞募集、髓源性抑制细胞积聚和PD-L1上调。大受照体积因放射诱导的淋巴细胞减少和全身免疫抑制而显得尤为不利。这些发现支持较小靶体积和部分照射策略可能比广泛照射野更有效地保留全身免疫功能。临床证据仍高度异质，且很大程度上取决于肿瘤类型和治疗策略。皮肤癌和黑色素瘤提供了支持全身免疫介导反应的最强临床证据。近期评估晚期皮肤鳞状细胞癌中同步放疗联合cemiplimab的回顾性研究显示，反应更快、更持久，且未显著增加毒性。涉及α粒子发射体现代近距离治疗的其他报告也描述了局部治疗后非照射病灶的全身性消退，支持高线性能量转移（LET）IRT方法的免疫原性潜力。相比之下，头颈癌的前瞻性随机研究结果不太令人鼓舞。JAVELIN Head and Neck 100试验未显示在标准放化疗中加入avelumab能改善生存；KEYNOTE-412同样未显示pembrolizumab联合同步放化疗有统计学显著改善。这些令人失望的结果可能与较大受照体积、常规分割方案、治疗相关淋巴细胞减少和患者选择不当有关。多项研究强调治疗时序安排的重要性。证据提示，新辅助或早期整合免疫治疗可能比辅助给药产生更强的免疫激活。放射敏感性也影响治疗疗效，不同组织和肿瘤组织学在照射后表现出不同的免疫原性反应。新兴证据也支持IRT在I-RT策略中的潜在作用。IRT的高度适形性可在最大限度减少循环免疫细胞和周围淋巴结构受照的同时递送消融剂量，理论上可增强免疫保存并促进全身反应。总体而言，缺口分析显示放疗、免疫学和临床肿瘤学仍是整合薄弱的领域。放疗研究常忽视免疫生物标志物，免疫学研究缺乏临床相关剂量学参数，临床报告很少包含机制解释或标准化转化终点。

4. 讨论
强临床前证据与不一致临床结局之间的差异可能源于实验条件与真实临床实践之间的不同。临床前模型常涉及小受照体积、受控免疫环境和专门优化以刺激免疫激活的低分割方案。相反，临床治疗，尤其是头颈癌等局部晚期肿瘤，常需要广泛靶体积和足以诱导深度淋巴细胞减少及全身免疫抑制的常规分割。值得注意的是，受照体积与免疫反应的关系也可能取决于辐射剂量。限制受照体积在高剂量照射背景下可能尤为重要，但新兴策略正在探讨对大体积进行低剂量照射是否能有利调节肿瘤免疫微环境。然而，该方法的临床相关性仍有待确定，需进一步临床前和转化证据来定义剂量与受照体积之间的最佳相互作用。一种相关的研究方法是将选定病灶的低分割高剂量照射与其他肿瘤部位的低剂量照射相结合，旨在利用不同剂量水平的潜在互补免疫效应，但其临床获益及最佳剂量和靶区选择仍待确定。这些观察提示放疗不应仅仅与免疫治疗联合，而应生物学地适应免疫介导机制。“使放疗适应免疫治疗”的概念已作为现代I-RT的核心范式出现。在免疫适应性放疗范式中，包括分割、受照体积、时序、组织放射敏感性和靶区选择在内的多个治疗相关变量可能关键影响全身免疫激活。其中，靶区选择是研究最少但可能对远隔反应最具决定性的因素之一。在转移性疾病中，原发灶还是转移灶构成最有效的免疫靶点仍不清楚。原发灶可能提供更广泛的抗原库并包含更复杂的免疫微环境，而特定转移灶可能更适合消融照射且可能表现出较低水平的免疫抑制。此外，转移灶在生物学上并不等同，而是代表具有不同克隆和免疫特征的独特进化状态。因此，在多发性转移患者中选择病灶不应经验化，因为局部治疗可能施加选择性压力，影响疾病后续演变。病灶大小、解剖位置、与淋巴结构的邻近性、转移负荷、血管化和局部免疫组成等参数都可能影响引发全身抗肿瘤反应的可能性。识别最佳照射病灶可能与优化剂量、分割和时序策略同等重要，应成为未来I-RT试验的专门焦点。除单个靶病灶的选择外，照射转移灶的数量也可能影响全身免疫激活。照射多个病灶可能增加肿瘤相关抗原的整体释放并暴露更广泛的肿瘤克隆库，与单病灶照射相比可能增强免疫启动。然而，这种潜在获益应权衡受照体积增加和治疗相关淋巴细胞减少的风险。在此背景下，保留肿瘤引流淋巴结和区域淋巴结可能特别重要，因为这些结构是抗原呈递和T细胞启动的关键部位。不必要地照射未受累淋巴区域可能损害有效的全身抗肿瘤免疫反应的发展。未来的I-RT策略不仅应考虑照射哪个病灶，还应考虑治疗病灶数量以及在肿瘤学允许时保留免疫相关淋巴结构的可能性。低分割似乎特别有前景，因为它可能增强免疫原性细胞死亡并比常规分割更有效地保留免疫功能。然而，放射诱导细胞死亡的免疫学意义不应仅从肿瘤抗原释放角度解释。虽然抗原可用性是必要的，但在缺乏适当危险信号和抗原呈递细胞活化的情况下，抗原可能不足以产生有效的全身抗肿瘤免疫。辐射可促进损伤相关分子模式的释放或暴露，包括钙网蛋白、HMGB1、ATP、胞质DNA和I型干扰素相关信号，这些信号有助于树突状细胞募集、成熟、抗原摄取和交叉呈递。因此，放疗将受照射病灶转化为原位疫苗的能力可能更少依赖于单纯的抗原释放，而更多依赖于能够激活APC并启动有效T细胞启动的免疫原性应激信号的协调诱导。同样，部分肿瘤照射已成为一种潜在策略，在限制整体受照体积的同时诱导有利的免疫反应，尤其是在大体积或巨块病灶中。照射选定的肿瘤亚体积可能促进免疫原性信号和肿瘤抗原释放，同时减少淋巴细胞暴露；然而最佳剂量和靶亚体积仍待确定。除分割外，辐射剂量是全身免疫激活的关键决定因素，但引起远隔效应的最佳剂量尚未确立。实验研究提示中间消融剂量可能最大化免疫原性细胞死亡和cGAS-STING通路激活，同时避免TREX1等DNA外切酶的过度诱导，后者可在极高单次剂量后减弱免疫信号。这些观察表明放疗的免疫效应并非简单剂量依赖，而是剂量、分割、受照体积和肿瘤免疫微环境之间复杂相互作用的结果。因此，确定促进全身抗肿瘤免疫的最佳生物学剂量仍是未来转化和临床研究的重要目标。新兴辐射递送方法，包括FLASH放疗和空间分割放疗（SFRT），也在研究其改变肿瘤控制、正常组织保护和免疫调节之间平衡的潜力。早期临床前和临床观察令人鼓舞，但其对全身免疫激活和远隔反应的具体贡献仍待确定。粒子放疗，尤其是质子和碳离子治疗，是I-RT中另一个新兴关注领域。其独特的物理和放射生物学特性可能在限制正常组织照射方面具有优势，同时可能影响肿瘤免疫原性和免疫调节。然而，关于其增强全身抗肿瘤免疫或远隔反应能力的证据仍有限，需要进一步转化和临床研究。全身靶向放射配体治疗（TRT）是另一种可与免疫治疗联合的新兴策略。通过选择性递送辐射至肿瘤相关分子靶点，TRT可在多个疾病部位诱导免疫原性效应，并与免疫检查点抑制剂联合提供理论基础。早期临床经验令人鼓舞，但最佳放射性药物、剂量、时序和患者选择仍待确定。放射诱导全身免疫的另一主要决定因素是肿瘤微环境。虽然放疗可通过增加抗原呈递、T细胞浸润和I型干扰素信号促进免疫激活，但它也可能同时诱导补偿性免疫抑制机制。放射诱导的PD-L1上调、调节性T细胞（Tregs）募集、髓源性抑制细胞（MDSCs）积聚和巨噬细胞极化都可能抵消有效的抗肿瘤免疫。因此，受照射病灶内免疫刺激与免疫抑制之间的平衡可能关键决定局部治疗是否产生有效的全身反应或强化免疫逃逸。放疗的这种双重性质表明，肿瘤微环境的生物学背景，包括预先存在的免疫浸润以及免疫热肿瘤与免疫冷肿瘤的区分，可能构成影响远隔反应发生概率的额外复杂性。将肿瘤微环境谱分析整合到I-RT策略中可能有助于实现更个性化和生物学知情的方法。两种非互斥机制可能限制远隔反应的发展：第一，局部放疗可同时诱导免疫刺激和免疫抑制信号，从而削弱有效的免疫启动；第二，即使成功产生肿瘤特异性适应性免疫，其活性也可能被远处非照射病灶内预先存在的免疫抑制微环境所抑制。这两种情况具有不同的治疗意义，分别支持优化放疗参数以促进免疫激活，或联合策略以克服远处转移部位的免疫抵抗。肿瘤组织学可能进一步影响I-RT疗效。黑色素瘤和某些肺癌常具有较高的肿瘤突变负荷、更大的新抗原可用性和更预先存在的免疫浸润微环境，可能促进放射诱导的免疫启动和对免疫检查点抑制的反应性。相反，免疫冷肿瘤或以强基质和免疫抑制屏障为特征的肿瘤可能不太可能因局部放疗而产生全身免疫反应。这些差异提示I-RT不应仅限于特定肿瘤类型，而应依据能够识别最可能获益患者的生物学和免疫学特征进行指导。免疫监测是I-RT研究中另一个重要但标准化不足的组成部分。对受照射病灶、远处非照射病灶和外周血的分析可能提供局部和全身免疫反应的互补信息。特别是循环淋巴细胞亚群已显示出与治疗反应的潜在关联，但其在I-RT中的预测价值尚未充分验证。因此，在建立具体监测策略之前，需要进一步将组织和外周免疫读数与临床相关辐射参数相结合的临床前和体外研究。IRT的作用值得特别关注。IRT可实现高度局部的剂量递送，具有陡峭的剂量梯度和对周围正常组织及淋巴结构的减少照射。这一特性理论上可保留循环淋巴细胞并促进局部免疫激活，同时最小化全身免疫抑制。此外，高LET辐射方法如α粒子疗法可能更强地诱导抗原释放和免疫原性肿瘤细胞死亡。尽管放疗仍是远隔效应背景下研究最广泛的方式，但越来越多的证据表明其他消融技术也可能引发全身免疫反应。非热方法如不可逆电穿孔（IRE）在保留细胞外基质和血管结构的同时诱导肿瘤细胞死亡，可能促进免疫细胞浸润。组织粉碎术使用聚焦超声机械破坏肿瘤组织而无热损伤，近期已在临床前模型中显示出有前景的免疫刺激特性。热消融技术包括微波消融（MWA）和射频消融（RFA），诱导凝固性肿瘤坏死并伴随肿瘤抗原、DAMP和促炎介质释放，可能促进全身免疫激活。在基于辐射的消融策略中，立体定向体部放疗（SBRT）以有限次数递送高度适形、高剂量辐射，实现局部肿瘤消融，同时最小化周围健康组织的照射。由于SBRT能够诱导免疫原性细胞死亡同时限制正常组织和循环免疫细胞的照射，它已成为与I-RT联合及增强远隔反应可能性最有前景的放疗方法之一。尽管这些方式中支持真正远隔反应的临床证据仍有限，其与免疫治疗的整合是一个活跃研究领域，可能进一步扩展局部消融治疗的治疗潜力。近期报告还描述了所谓的“坏远隔效应”，指局部放疗后非照射转移病灶的意外进展。现有证据仍有限，其潜在机制尚未完全阐明。提出的解释包括不利的免疫调节、治疗相关淋巴细胞减少和短暂的全身免疫抑制。这些观察并非否定远隔效应的生物学合理性，而是强调放射诱导全身免疫反应的复杂性，并进一步凸显优化辐射剂量、靶体积、分割和治疗顺序以最大化有益免疫介导效应、同时最小化潜在不良全身后果的重要性。治疗顺序是另一个关键决定因素。新兴证据提示新辅助整合免疫治疗可能比辅助方法产生更强的免疫启动，但放疗与免疫检查点抑制之间的最佳时间关系仍未完全定义。人工智能、影像组学和先进成像可能有助于克服当前若干局限。能够捕获免疫激活空间和时间模式的影像生物标志物可促进患者选择和反应预测。整合剂量学、生物学和临床数据的计算方法可能有助于识别个性化治疗策略。AI驱动的影像、剂量学、免疫谱分析和循环生物标志物整合可能促进识别与免疫激活和治疗反应相关的患者特异性特征。另一个转化机会是开发专门设计用于在受控放射生物学条件下研究远隔效应的体外平台。虽然临床远隔反应难以与全身治疗效应和肿瘤异质性分离，但体外模型可帮助解析放射诱导旁观者信号、氧化应激、免疫激活和受照射细胞释放的可溶性介质的贡献。3D打印技术的整合可进一步增强治疗个性化，通过开发针对个体解剖和治疗几何学定制的患者特异性施源器、模板和剂量学体模。同时，将生物相容性生物材料用于3D打印平台可能为开发具有良好生物和免疫相容性的定制实验系统提供额外机会。在此背景下，未来模型不应仅关注肿瘤抗原释放，还应评估危险信号的产生和抗原呈递细胞的下游激活。钙网蛋白暴露、HMGB1和ATP释放、cGAS-STING激活、I型干扰素信号、树突状细胞成熟标志物、细胞因子分泌、抗原摄取和交叉呈递能力等终点可能更全面评估受照射肿瘤细胞的免疫原性潜力。这对IRT尤其重要，因为陡峭的剂量梯度可能在同一实验系统内产生空间异质性的生物学应激。当前HDR IRT体外研究仍受限于简化2D培养占主导、球体或类器官使用稀少、免疫相关终点有限以及生物学读数与高精度剂量学之间整合不足。因此，未来旨在研究远隔效应的实验模型应纳入多细胞共培养、免疫细胞组分、条件培养基转移实验、细胞外囊泡分析、ROS定量、危险信号谱分析、APC活化测定、树突状细胞成熟和交叉呈递读数以及3D剂量映射，从而更真实地评估局部照射如何触发远处免疫介导反应。这些平台还可提供受控环境来研究剂量依赖性免疫激活，并解析抗原释放、危险信号、细胞外囊泡和旁观者效应对全身反应的相对贡献。总之，这些观察提示产生远隔反应的概率不取决于单一变量，而取决于辐射参数、肿瘤微环境、免疫激活和跨局部及全身区室起作用的生物学介质之间的动态相互作用。细胞外囊泡是放射诱导免疫反应最有前景的新兴生物标志物和介质之一。EVs携带反映其来源细胞生物学状态的蛋白质、脂质、核酸和代谢物，其货物在照射后可能改变。在放射生物学背景下，EVs可能代表局部放射诱导损伤与全身生物学通讯之间的可测量界面，包括旁观者效应、免疫激活或抑制、巨噬细胞极化、细胞因子相关信号和治疗抵抗。它们在生物体液中的可及性使其作为监测I-RT反应的液体活检生物标志物特别有吸引力。近期使用傅里叶变换红外（FTIR）光谱（一种表征生物样品生化组成的振动光谱技术）和基于自编码器分析的研究证明，EV生化指纹可转化为具有诊断潜力的生物学有意义潜在特征，支持基于EV的谱可能捕获超越单一标志物测定的复杂治疗相关或疾病相关生物学状态。这一概念对IRT可能特别相关，因为其陡峭空间剂量梯度可能诱导来自高剂量照射、亚致死照射和非照射邻近区室的异质性EV释放。在此模型中，EVs既可充当局部剂量依赖性应激的报告者，也可充当旁分泌或全身信号传导的介质。尽管初步证据提示IRT可调节EV群体和货物，但现有研究仍少、异质，且很少设计将EV特征与空间剂量-反应关系或免疫终点联系起来。将EV表征与IRT特异性剂量学整合可提供一个转化框架，连接物理剂量梯度、放射生物学反应和全身免疫效应，可能改善远隔样机制的解释。重要的是，临床记录的远隔反应罕见不应必然被解释为生物学无意义的证据。相反，它可能反映全身抗肿瘤免疫的复杂性以及缺乏能够整合放射生物学、免疫学和临床信息的标准化多学科框架。这一挑战因缺乏选择转移性疾病最佳放疗靶点的循证标准而进一步加剧，而该变量可能关键影响引发全身免疫反应和远隔效应的可能性。

5. 结论
远隔效应仍是当代肿瘤学中重要的转化研究课题。虽然局部放疗可促进全身免疫介导反应，但其临床可重复性仍有限。本综述提示关键障碍在于放疗、免疫学和临床肿瘤学之间的证据碎片化。更好地整合剂量学参数、免疫机制、生物标志物和临床结局可能有助于阐明远隔反应更可能发生的条件。未来研究应聚焦连接辐射参数、免疫监测、基于细胞外囊泡的生物标志物和临床反应的转化框架。这种整合方法可能支持在免疫放疗中对远隔效应进行更一致的解释。