整合素αvβ6在人垂体腺和垂体神经内分泌肿瘤中的表达：与αvβ6 PET/CT垂体摄取潜在相关的免疫组织化学特征及治疗诊断意义

《Biomolecules》：Integrin αvβ6 Expression in the Human Pituitary Gland and Pituitary Neuroendocrine Tumors: Immunohistochemical Characterization with Potential Relevance to αvβ6 PET/CT Pituitary Uptake and Theranostic Implications

　　

整合素是异二聚体跨膜受体，介导双向信号转导并调节细胞与细胞及细胞与细胞外基质的相互作用。整合素α_vβ₆是一种上皮相关整合素，已作为使用整合素α_vβ₆靶向放射性示踪剂（如⁶⁸Ga-Trivehexin）进行PET/CT显像的有前景分子靶点，最近还用于上皮恶性肿瘤的抗体-药物偶联物治疗。在整合素α_vβ₆靶向PET研究中，已报道垂体腺内出现意外的生理性和偶发性摄取，包括形态学正常的垂体腺和垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）中的摄取。然而，整合素α_vβ₆在人垂体腺中表达的组织学基础仍不清楚。本研究旨在表征整合素α_vβ₆在正常人垂体组织和PitNETs中的免疫组织化学表达，并评估其对整合素α_vβ₆靶向显像和治疗诊断应用的潜在意义。研究人员通过免疫组织化学方法检测了5个尸检获得的完整成人垂体腺和28个PitNETs的整合素α_vβ₆表达。评估了腺垂体、神经垂体和Rathke裂残留中的染色分布、强度和细胞定位。PitNETs根据转录因子表达（PIT1、TPIT和SF1）进行分类。在28个PitNETs中，17个为SF1谱系（60.7%），3个为PIT1谱系（10.7%），2个为TPIT谱系（7.1%），3个缺乏优势转录因子（10.7%），3个显示多谱系表达（10.7%）。根据染色强度和阳性肿瘤细胞百分比对整合素α_vβ₆表达进行半定量评估。在正常垂体腺中，整合素α_vβ₆免疫反应性主要呈膜性，定位于较大的腺垂体细胞，与转录因子谱系或激素表型无关。在Rathke裂残留的上皮衬里细胞中也观察到强表达，而神经垂体缺乏可检测的整合素α_vβ₆表达。在28个PitNETs中，20个病例（71.4%）检测到整合素α_vβ₆表达。阳性肿瘤显示染色强度和范围可变，阳性肿瘤细胞从20%到100%不等。按谱系分，在17个SF1谱系肿瘤中13个（76.5%）检测到整合素α_vβ₆表达，3个PIT1谱系肿瘤中1个（33.3%），2个TPIT谱系肿瘤中0个（0%）。此外，所有三个缺乏优势转录因子的肿瘤（100%）和所有三个多谱系肿瘤（100%）均显示整合素α_vβ₆表达。11个整合素α_vβ₆阳性肿瘤中≥50%肿瘤细胞表达，6个显示强或弥漫性免疫反应性。腺垂体细胞和Rathke裂残留中的整合素α_vβ₆表达为α_vβ₆靶向PET/CT显像中观察到的生理性垂体摄取提供了组织学解释。PitNETs中整合素α_vβ₆表达的高患病率，特别是在显示强和弥漫性免疫反应性的亚组中，提示整合素α_vβ₆靶向分子显像和治疗诊断方法的潜在适用性，包括放射性配体和抗体为基础的策略。然而，这些应用仍处于研究阶段，需要在临床前和临床研究中进一步验证。同时，正常垂体前叶组织中整合素α_vβ₆的生理性表达可能限制显像特异性，在开发整合素α_vβ₆靶向放射性配体治疗时应予以考虑。需要进一步的临床病理学和显像相关性研究来确定整合素α_vβ₆靶向方法在PitNETs中的诊断和治疗作用。

### 论文解读：整合素α_vβ₆在人垂体腺和垂体神经内分泌肿瘤中的表达及其对显像和治疗的潜在意义

**研究背景与问题**
整合素α_vβ₆是一种上皮相关整合素，在正常成人组织中低表达，但在组织修复、纤维化、上皮恶性肿瘤及肿瘤进展中上调。它通过激活潜伏型转化生长因子β（TGF-β）参与纤维化、上皮-间质转化、侵袭和肿瘤微环境重塑。在核医学领域，α_vβ₆已成为分子显像和治疗诊断学（theranostics）的有前景靶点，多种靶向PET示踪剂（如⁶⁸Ga-Trivehexin）已进入临床，在胰腺导管腺癌、头颈部鳞状细胞癌等上皮恶性肿瘤中显示摄取。最近，靶向β₆的抗体-药物偶联物sigvotatug vedotin在非小细胞肺癌等实体瘤的早期试验中显示出疗效，凸显了其作为诊断和治疗双重靶点的临床价值。然而，早期人体生物分布研究显示，α_vβ₆ PET示踪剂在大多数正常组织中摄取低，但垂体腺和上消化道有显著摄取。已有报道在形态学正常垂体腺和垂体大腺瘤中观察到⁶⁸Ga-Trivehexin的局灶性摄取。尽管有这些影像学观察，但垂体腺中α_vβ₆摄取的组织学基础尚不明确。既往对垂体整合素的研究主要集中于α₃β₁、α₆β₄、α_vβ₃、β₁和β₃，以及垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）中的细胞外基质重塑，而非特异性的α_vβ₆。因此，研究人员开展本研究，旨在系统表征正常垂体组织和PitNETs中α_vβ₆的免疫组织化学表达，并与垂体谱系定义转录因子（PIT1、TPIT、SF1）相关联，为解析鞍区α_vβ₆靶向PET/CT结果提供组织病理学框架。该论文发表在《Biomolecules》上。

**主要关键技术方法**
研究人员从尸检中获得5个完整成人垂体腺，并从病理档案中收集28个手术切除的PitNETs（样本队列来源注明为尸检和手术标本）。通过免疫组织化学（IHC）方法，使用抗整合素α_vβ₆兔单克隆抗体（克隆E4M9P）检测所有组织中的α_vβ₆表达，并评估染色分布、强度（0-3+）和细胞定位（仅膜性染色视为阳性）。对PitNETs，根据转录因子表达谱（PIT1、TPIT、SF1）进行谱系分类，并分析α_vβ₆表达与谱系的相关性。采用半定量评估，以阳性肿瘤细胞百分比记录，≤5%视为阴性。

**研究结果**

**正常垂体腺中的整合素α_vβ₆表达**
在5个正常垂体腺中，α_vβ₆免疫反应性主要呈膜性，定位于较大的、胞质丰富的腺垂体细胞，与PIT1、TPIT或SF1谱系无关；而多数较小的腺垂体细胞缺乏可检测表达。Rathke裂残留的上皮衬里细胞显示强阳性，神经垂体无表达。这一分布与先前报道的⁶⁸Ga-Trivehexin在垂体腺的生理性摄取一致。

**PitNETs中的整合素α_vβ₆表达**
在28个PitNETs中，20个（71.4%）检测到α_vβ₆表达，阳性肿瘤细胞比例范围为20%-100%。染色强度从弱到强不等，6个肿瘤显示强或弥漫性免疫反应性。按谱系：SF1谱系肿瘤17个中13个（76.5%）阳性，PIT1谱系3个中1个（33.3%）阳性，TPIT谱系2个均阴性；缺乏优势转录因子的3个肿瘤（100%）和多谱系3个肿瘤（100%）均阳性。最高表达水平（强染色且高比例阳性细胞）主要见于SF1谱系肿瘤。

**不同转录因子谱系的表达特征**
SF1谱系肿瘤构成最大亚组，α_vβ₆表达最普遍，其中4个显示强阳性（75%-100%细胞）。PIT1谱系仅1例弱阳性（50%细胞）。所有缺乏优势转录因子和多谱系肿瘤均阳性，但强度中等。TPIT谱系均阴性。由于样本量小，谱系特异性结论需谨慎解读。

**讨论与结论**
研究表明，α_vβ₆在正常腺垂体和Rathke裂残留中的生理性表达为α_vβ₆靶向PET/CT的垂体摄取提供了组织病理学解释。但研究未配对进行PET/CT与IHC分析，因此提出的关联仅具生物学合理性，需进一步验证。PitNETs中α_vβ₆的高表达率（71.4%），尤其在SF1谱系和部分强表达肿瘤中，提示α_vβ₆靶向分子显像和放射性配体治疗的潜在适用性，尤其是对侵袭性、复发性或难治性肿瘤。然而，正常腺垂体中的生理性表达可能限制显像特异性，并成为放射性核素治疗的剂量限制因素（如引起垂体功能减退）。未来需在更大队列中验证这些发现，明确表达α_vβ₆的特定细胞群，并进行IHC与体内PET/CT摄取的直接相关性研究。

**翻译研究结论部分**
本研究揭示了整合素α_vβ₆在人类腺垂体和Rathke裂残留中生理性表达。整合素α_vβ₆也在大多数PitNETs（71.4%）中表达，具有谱系相关分布：主要见于SF1谱系肿瘤，在无细胞和多谱系肿瘤中一致阳性，而两种TPIT谱系肿瘤和三种PIT1谱系肿瘤中的两种阴性。这些发现为α_vβ₆靶向PET/CT上观察到的生理性垂体摄取提供了组织病理学解释，并确定α_vβ₆作为PitNETs中分子显像和治疗诊断应用的潜在生物标志物。然而，在解读α_vβ₆ PET/CT研究时必须考虑正常垂体前叶中的生理性α_vβ₆表达，以避免诊断错误分类；正常垂体表达可能代表α_vβ₆靶向放射性核素治疗的关键剂量限制因素。未来研究应在更大、有临床注释的队列中验证这些观察，定义表达α_vβ₆的特定垂体细胞群，并将免疫组织化学表达与体内PET/CT摄取相关联，以确定α_vβ₆靶向方法在PitNETs中的诊断和治疗作用。