非典型抗精神病药利培酮对风险决策任务表现中的性别差异影响

《Behavioural Brain Research》：Sex-Specific Effects of the Atypical Antipsychotic Risperidone on Performance in a Risky Decision-making Task

【字体：大中小】 时间：2026年08月16日 来源：Behavioural Brain Research 2.9

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　　摘要利培酮是一种非典型抗精神病药，会对认知功能产生广泛影响。抗精神病药通常用于治疗精神分裂症患者，主要通过阻断D2多巴胺受体来缓解阳性症状。在精神分裂症中，常常出现的一种异常行为是冒险决策，而这一行为部分是由D2受体介导的。因此，了解抗精神病药如何影响健康人的冒险决策至关重要，这

摘要

利培酮是一种非典型抗精神病药，会对认知功能产生广泛影响。抗精神病药通常用于治疗精神分裂症患者，主要通过阻断D₂多巴胺受体来缓解阳性症状。在精神分裂症中，常常出现的一种异常行为是冒险决策，而这一行为部分是由D₂受体介导的。因此，了解抗精神病药如何影响健康人的冒险决策至关重要，这样才能区分精神分裂症和抗精神病药各自的影响。本研究在经过冒险决策任务训练的大鼠身上研究了利培酮的作用，该任务要求大鼠在小额安全奖励与高额但伴随逐渐增加的轻微电击风险的奖励之间做出选择。无论是每日还是短期给予低至中等剂量的利培酮，都会导致雌性大鼠即便在风险已不存在时也更少选择高风险选项，这一现象具有性别特异性。高剂量利培酮则会让两性大鼠都减少冒险选择，这可能反映了雄性的风险规避倾向以及雌性的认知或动机障碍。此外，每日服用利培酮还会显著降低雌性大鼠的实验完成次数和体重，而雄性则无此现象。电击阈值测试表明，利培酮导致的冒险选项回避与电击敏感度变化无关，但逐步比例计划下的反应减弱表明，利培酮可能是通过削弱欲望动机来减少冒险选择的。这些发现与越来越多的证据一致，即女性对抗精神病药带来的认知效应更为敏感。

引言

冒险决策指的是人们倾向于选择可能带来负面后果的奖励选项。虽然适度的风险有时具有优势，但过度的冒险决策往往是不适应的，也是包括精神分裂症在内的多种神经精神疾病的特征[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。精神分裂症患者在衡量冒险决策的实验室任务中表现较差，且更有可能出现药物滥用和病态赌博行为[6]、[7]。不过，精神分裂症患者的风险偏好因个体和任务条件而异，有些患者表现为更多冒险选择，而有些则表现为风险规避（详见Purcell等人的综述[8]）。这种差异的一个原因在于，大多数精神分裂症患者都在接受抗精神病药物治疗。由于抗精神病药会深刻改变认知[9]、[10]以及大脑结构[11]、[12]、[13]，因此很难将精神分裂症的负面症状和认知症状与药物治疗的副作用区分开来[14]、[15]、[16]、[17]。

抗精神病药主要通过作用于D₂多巴胺受体来影响认知，它们可作为D₂受体拮抗剂或部分激动剂[18]、[19]、[20]、[21]。人类中的D₂受体表达和可用性异常与冒险行为有关，例如物质滥用障碍患者的中背侧纹状体中D₂受体可用性较低[22]、[23]，而DRD2基因的A1变异体则与病态赌博相关[24]。病态赌徒在完成爱荷华赌博任务时，右腹侧纹状体会释放更多多巴胺，而对这种任务的兴奋感也与腹侧纹状体的多巴胺释放有关[26]。尽管D₂受体功能与冒险决策之间存在明显关联，但反复接触以D₂为靶点的抗精神病药与冒险决策之间的关联尚未得到明确证实。

在啮齿动物中，可以通过冒险决策任务来测量冒险行为。在该任务中，大鼠需要在1颗或3颗蔗糖颗粒之间做出选择，其中奖励更多的选项会伴随逐渐增加的轻微电击风险，风险程度在整个实验过程中从0%上升至100%[27]。值得注意的是，与其他已建立的啮齿类冒险决策模型——如概率折现任务[28]、大鼠赌博任务[29]、大鼠气球类比风险任务[30]、追损任务[31]以及大鼠二十一点任务[32]——不同，该任务以身体惩罚作为冒险选择的潜在后果，而非奖励缺失。这模拟了奖励和惩罚为不同形式的决策场景，而这种情况在物质滥用和其他危险行为中很常见（即物质带来的奖励伴随着法律、社会和经济方面的风险）。

利用冒险决策任务及其他任务进行的啮齿类研究已经揭示了D₂受体激活与冒险决策之间的因果关系。系统性的D₂受体激活会在冒险决策任务中引发风险规避行为[33]、[34]，而这可能是由基底外侧杏仁核或伏隔核中的D₂信号传导所驱动的[35]、[36]、[37]。在冒险决策任务中，个体的风险偏好差异也能预示其D₂受体表达的先天神经生物学差异，那些倾向于冒险的大鼠在背侧纹状体和伏隔核中的D₂受体表达水平较低[33]、[37]。系统性及特定区域的D₂受体干预也会影响由奖励缺失引发的冒险决策[28]、[38]、[39]、[40]。有趣的是，D₂受体拮抗剂也会影响这些任务中的行为表现[28]、[41]、[42]、[43]、[44]，这与冒险决策任务的不同之处在于，在后者中D₂受体拮抗剂并未产生任何效果[33]、[34]。不过需要指出的是，抗精神病药的作用并不仅限于D₂受体，它们还会影响5-HT₂、α-肾上腺素能受体以及组胺H₁受体[45]，这意味着抗精神病药的治疗效果可能与选择性多巴胺受体阻断有所不同。

至关重要的是，此前许多关于D₂受体拮抗剂在冒险决策任务中作用的研究仅限于雄性大鼠[33]、[34]、[37]。在冒险决策方面，存在先天性的以及由多巴胺系统干预引发的性别差异。在冒险决策任务中，雄性大鼠的冒险选择行为比雌性更为频繁，而且这些差异与电击敏感度、体重或发情周期阶段无关[46]。雌性大鼠对安非他明导致的冒险决策能力下降更为敏感[46]，对基底外侧杏仁核内注入D₂受体激动剂的反应也更敏感[35]。这些性别差异受性激素影响，切除卵巢会增加雌性大鼠的冒险决策行为，切除睾丸则会减少雄性大鼠的冒险决策行为，而给予雌雄大鼠雌激素则会降低其二者的冒险倾向[47]。此外，长期给予睾酮也会增加雄性大鼠的冒险选择行为[48]。在抗精神病药治疗的效果上也有明显的性别差异，女性在较低剂量下就能达到与男性相同的D₂受体占据水平，且对治疗的疗效和副作用都更为敏感[50]。最近的一项临床前研究还发现，D₂受体拮抗剂舒必利导致的冒险决策能力下降在雌性大鼠中更为明显[51]。综合来看，这些在基础风险水平以及对D₂受体阻断敏感性方面的性别差异表明，雌性大鼠对抗精神病药对冒险决策影响的敏感度更高。

在本研究中，我们探讨了常用非典型抗精神病药利培酮[52]、[53]、[54]对冒险决策任务中大鼠冒险决策行为的影响。在实验1中，我们模拟了临床中通常采用的逐步增加剂量的治疗方法，让大鼠在9天的时间内每3天接受一次剂量递增的利培酮注射，剂量足以产生行为效应，又不会导致大鼠出现严重的运动功能障碍[56]、[57]。由于患者常常会突然停止治疗[58]，我们还观察了大鼠在停止服用利培酮后另外3天的冒险决策行为。在实验2中，我们研究了不同剂量利培酮在标准治疗范围内外对冒险决策行为的急性影响。最后，在实验3中，我们通过电击阈值测试检测利培酮对疼痛敏感度的影响，通过逐步比例任务检测其对欲望动机的影响，以此探究利培酮对冒险决策行为的影响是否还受到其他相关行为因素的影响[59]、[60]、[61]。

章节摘录

实验对象

实验1共使用了13只雄性和15只雌性长尾大鼠。其中9只雄性和8只雌性也被用于实验2和实验3。这些大鼠大多为实验室自行培育，不过有8只用于实验1的大鼠是在青少年时期直接从Charles River公司购买的。在实验期间，所有大鼠的体重都保持在自由进食体重的90%左右，以确保它们对食物奖励有足够的兴趣。这些大鼠被置于12/12小时的明暗交替周期的饲养环境中，

冒险决策

在大鼠完成冒险决策任务训练并达到行为稳定状态后（共28只大鼠，13只雄性/15只雌性），根据它们3天的基础表现将大鼠进行匹配，然后随机分组。其中14只大鼠（6只雄性/8只雌性）接受了9天逐步增加剂量的利培酮腹腔注射（前3天剂量为0.1毫克/千克，接下来3天为0.2毫克/千克，最后3天为0.25毫克/千克），另外14只大鼠（7只雄性/7只雌性）则接受了9天的溶剂注射（见图1b）。实验结束后，所有大鼠还需再完成3次每日冒险决策任务测试。没有出现显著差异

讨论

我们发现，第二代抗精神病药利培酮对由惩罚引发的冒险决策行为存在性别特异性影响。在实验1中，当每日给予低至中等剂量的利培酮时，雄性大鼠的冒险决策行为没有变化，只是反应时间有所延长，而雌性大鼠则不仅反应时间变慢，选择高额奖励的频率也降低，同时实验完成次数增多，体重还会下降。单独给予不同剂量的利培酮也会

结论

这些结果表明，无论是每日给药还是单次给药，利培酮都会影响大鼠的冒险决策行为。值得注意的是，其对冒险决策行为的影响在不同性别间存在显著差异。在治疗效果相关的剂量下，雄性大鼠的行为不受影响，而高剂量利培酮的急性给药则会降低它们的冒险决策能力和欲望动机。相反，雌性大鼠在所有研究剂量下都会出现认知和动机障碍，表现为实验完成次数减少、体重下降、欲望动机减弱

伦理声明

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。该研究已获得机构动物护理和使用委员会批准。

CRediT作者贡献说明

Fracchia Anna M：撰写——审阅与编辑，研究工作。Anna Grace Crichton：撰写——审阅与编辑，研究工作。Hundley Kaya E：撰写——审阅与编辑，研究工作，数据整理。Jason Martinez Leonides：撰写——审阅与编辑，研究工作。Simon Nicholas W：撰写——审阅与编辑，初稿撰写，可视化处理，监督工作，软件使用，资源协调，项目管理，方法设计，资金筹集，概念构思。Mikkelson Zachary N：撰写——

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢Rebecca Brink、Jackson Simmons、Yael Pastor-Moreno、Kayrine Cortes、Sarah Johnson、Stephenie Odeigah、Caleb Crouch以及Eshan Bhagat在技术上的协助。本研究得到了美国国立卫生研究院（DA058160）以及孟菲斯大学提供的Pathfinder基金支持。作者们不存在任何利益冲突需要声明。

孟菲斯大学心理学系，地址：田纳西州孟菲斯市Fogelman Drive 400号，邮编38152-640

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