在海马-外侧后丘脑核神经回路的作用下，2型糖尿病雄性小鼠会出现认知功能障碍和代谢紊乱

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：A hippocampal-lateral posterior thalamic nucleus neural circuit mediates cognitive impairment and metabolic dysfunction in male mice with type 2 diabetes

　　•病毒追踪证实，雄性小鼠中存在直接的谷氨酸能LP-HPC投射。•在2型糖尿病雄性小鼠中，葡萄糖诱导的LP和HPC中的c-Fos反应减弱。•激活LP-HPC回路可改善2型糖尿病小鼠的认知功能和代谢状况。•抑制LP-HPC回路则会损害健康小鼠的认知功能和代谢状况。•该回路的调节与突触以及IRS1/AKT/ERK通路的变化相关。

引言
近几十年来，生活方式和饮食结构的巨大变化导致2型糖尿病的发病率呈指数级上升，如今这已成为威胁全球健康的重大慢性代谢疾病。截至2021年，全球糖尿病患者已超过5.36亿，预计到2045年这一数字还将上升至7.832亿[1]、[2]。2型糖尿病占所有糖尿病病例的90%以上，主要发生在成年人群中，但近年来其发病年龄有提前趋势，这一现象令人担忧[3]。2型糖尿病的病理特征包括胰腺β细胞胰岛素分泌减少以及外周胰岛素抵抗。重要的是，2型糖尿病的临床影响并不仅限于“代谢紊乱”，它与神经退行性疾病之间的密切关联也使其成为研究重点[4]。2024年《柳叶刀》关于“痴呆症预防、干预与护理”的专题报告将2型糖尿病列为痴呆症的独立风险因素[5]。

越来越多的证据表明，2型糖尿病与20多种神经退行性疾病有关，包括帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症，这提示中枢神经系统功能存在共同的致病机制[6]、[7]。在细胞层面，长期高血糖会损害星形胶质细胞——它们是调控突触活性和脑部葡萄糖平衡的关键细胞——从而导致神经元与星形胶质细胞之间的连接受损。这种损伤会引发海马体功能障碍和认知缺陷，同时还会通过干扰代谢信号传导而加剧外周胰岛素抵抗，由此可将星形胶质细胞功能障碍视为2型糖尿病相关“代谢-认知共病”的细胞基础[8]、[9]。在临床研究中，许多学者试图使用各种抗糖尿病药物，如胰岛素、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂，来治疗2型糖尿病和阿尔茨海默病所引起的认知障碍，虽然取得了一些进展，但效果仍不显著[10]、[11]、[12]。

葡萄糖代谢对中枢神经系统的能量供应和神经递质合成至关重要，而兴奋性与抑制性神经元活动之间的失衡则是多种神经精神疾病的共同病理特征[13]。近期研究将糖尿病性脑病与中枢-外周自主神经回路紊乱、葡萄糖感知神经元功能受损以及神经炎症通路过度激活联系在一起[14]。然而，大多数研究仅聚焦于单一通路（如炎症）或单一区域（如下丘脑），这无法完全解释认知障碍与代谢紊乱之间的紧密关联。随着化学遗传学及其他针对特定神经回路的实验技术的发展，人们现在能够更清晰地了解特定神经元网络是如何介导代谢与认知之间的相互作用的。越来越多的证据表明，异常的神经元活动模式和神经回路功能障碍不仅是2型糖尿病的后果，更是其病情进展的驱动因素[15]、[16]，它们将中枢系统的缺陷（如认知能力下降）与外周系统的异常（如胰岛素抵抗）联系起来。这就引出了一个关键问题：是否存在某种特定的神经回路，能够感知外周的代谢信号（如血糖波动），同时调控与认知相关的脑区（如海马体），从而在2型糖尿病中促进代谢功能与认知功能的同时恶化？

在那些与2型糖尿病相关认知功能下降有关的脑区中，海马体功能障碍被视为关键的起始因素。作为边缘系统的重要结构，海马体——尤其是其CA1亚区——是学习与记忆的功能中心，其突触可塑性及神经元完整性直接决定着认知表现[17]。临床影像学检查显示，2型糖尿病患者的海马体出现明显萎缩，且海马体与前额叶之间的连接减弱，这两者都与认知障碍的严重程度密切相关[18]。干预研究进一步表明，为期一年的适度有氧运动能够显著增加2型糖尿病患者的海马体体积，并保护其认知功能，这凸显了海马体完整性的重要性[19]。我们之前的研究发现，在阿尔茨海默病模型中，CA1区的结构损伤（如神经元丢失）以及功能缺陷（如突触蛋白减少）与葡萄糖-脂质代谢紊乱及记忆功能下降密切相关[20]、[21]、[22]、[23]。这些发现表明，海马体损伤是2型糖尿病相关认知障碍的根源，同时也强调了早期针对海马体进行干预的治疗潜力。不过，仅靠海马体病变尚无法完全解释如此多样的认知症状，这说明可能还有其他神经回路参与了外周代谢紊乱与中枢认知功能障碍之间的关联。

后丘脑的侧后核是后丘脑中重要的谷氨酸能亚核，传统上被认为是一种负责视觉及多感官处理的高级丘脑中继结构[24]、[25]。然而，越来越多的证据表明，侧后核的功能并不仅限于感觉信息的中继。例如，它接收来自初级视觉皮层（V1）的谷氨酸能输入，同时还与前额叶皮层和海马体形成双向连接，从而参与情绪调节、认知功能以及行为控制[26]。在认知过程中，侧后核与海马体之间的动态耦合对于记忆编码至关重要，而侧后核活动与海马体θ节律之间的同步性增强则能显著提升记忆巩固的效果[27]。值得注意的是，最近的逆向追踪研究显示，侧后核的各个亚区除了接收传统的视觉通路信号外，还接收来自下丘脑、不确定带、网状丘脑核、导水管周围灰质以及脑干相关区域的多种皮下信号[25]。在这些区域中，下丘脑是一个关键的代谢调控中心，它能整合外周的营养信号和激素信号，进而调节葡萄糖稳态、脂质代谢、进食行为、自主神经功能以及全身的胰岛素敏感性[28]、[29]。因此，尽管侧后核本身并未被传统上视为代谢相关核团，但它与下丘脑及其他皮下代谢相关区域的解剖学联系，为它整合代谢信号并影响依赖海马体的认知过程提供了潜在的结构基础。这一可能性在2型糖尿病研究中尤为重要，因为在2型糖尿病中，中枢葡萄糖感知功能紊乱、下丘脑功能障碍以及海马体损伤都可能共同导致代谢-认知共病。尽管存在这样的解剖学和功能基础，侧后核在2型糖尿病中的作用至今仍鲜有研究关注。侧后核是否会在2型糖尿病中出现功能障碍，以及侧后核-海马体回路是否会导致认知障碍与代谢紊乱的同时出现，这些问题目前仍有待解答。

在分子层面，脑部胰岛素抵抗为代谢功能障碍与海马体突触功能受损之间的关联提供了一种合理的解释机制[30]、[31]。胰岛素受体底物1是胰岛素受体信号传导过程中的关键近端适配器，它主要通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路以及细胞外信号调节激酶通路来传递与胰岛素相关的信号。这些信号通路不仅对全身葡萄糖代谢至关重要，还参与神经元的存活、突触可塑性以及与记忆相关的海马体功能[32]。在糖尿病和神经退行性疾病中，IRS1的异常磷酸化以及AKT/ERK通路的活化障碍都与中枢胰岛素抵抗、突触结构完整性下降以及认知功能衰退有关[33]。因此，IRS1/AKT/ERK通路构成了糖脂代谢紊乱与海马体功能障碍之间的重要分子桥梁。基于这一思路，我们选择IRS1/AKT/ERK信号通路以及与突触可塑性相关的蛋白质作为下游分子指标，以此探究侧后核-海马体谷氨酸能回路的活性如何调控2型糖尿病中的代谢与认知表型。

在本研究中，我们通过高脂肪饮食结合链脲佐菌素注射的方法建立了2型糖尿病小鼠模型，并利用病毒追踪技术绘制了海马体与侧后核之间的连接图谱。随后，我们采用化学遗传学方法选择性调控侧后核-海马体谷氨酸能回路，并通过行为测试、代谢分析以及分子检测来评估该回路在认知功能与代谢功能中的作用。此外，我们还研究了调控该回路是否会影响IRS1/AKT/ERK通路以及与突触可塑性相关的蛋白质，从而将回路层面的活动与导致代谢及认知功能障碍的分子变化联系起来。总体而言，本研究旨在明确侧后核-海马体谷氨酸能通路在2型糖尿病相关认知与代谢功能障碍中的作用，同时寻找潜在的靶点以用于后续的治疗干预。

章节节选
动物实验设计与药物处理
我们从安徽医科大学实验动物中心获得了6周龄的雄性C57BL/6小鼠。由于雌性小鼠的生理周期及性激素水平的变化可能会影响葡萄糖代谢、行为表现、突触可塑性以及神经元活性，因此本研究中仅使用了雄性小鼠，以尽量减少这类因素带来的差异。小鼠被安置在笼子里，每笼5只，饲养环境为12小时光照/12小时黑暗循环，温度维持在20±2℃，湿度为50±5%，并且可以自由获取食物和水。

2型糖尿病小鼠存在代谢功能障碍及海马体神经元损伤
为了建立2型糖尿病模型，小鼠首先被喂食高脂肪饮食8周，之后再腹腔注射链脲佐菌素（剂量为100毫克/千克）（见图1A）。在喂食高脂肪饮食期间，模型组小鼠的空腹血糖水平逐渐升高，而在注射链脲佐菌素后，这一数值相比对照组显著上升，达到了≥11.1毫摩尔/升的水平（见图1B，P<0.01）。模型组小鼠的血清胰岛素水平以及胰岛素抵抗指数也显著高于对照组（见图1C–E，P<0.01）。

高尔基染色结果讨论
在本研究中，我们发现侧后核-海马体谷氨酸能回路是2型糖尿病中连接代谢过程与认知过程的至关重要的双向枢纽。虽然先前的研究多强调代谢-认知共病与海马体或下丘脑功能障碍之间的关系[36]、[37]、[38]、[39]，但我们首次证明了丘脑-海马体回路能够将外周的代谢信号直接转化为认知结果。通过化学遗传学方法激活这一回路，不仅能够纠正认知功能缺陷，还能……

CRediT作者贡献说明
孙怀志：概念构建、研究实施、方法设计、初稿撰写。高欣然：研究实施、方法设计、软件应用、初稿撰写。徐 Quantong：数据整理、研究实施、统计分析。陈方远：数据整理、研究实施、统计分析。徐梦杰：数据整理、验证工作、结果可视化。葛金芳：项目管理、概念构建、验证工作、监督指导、审稿与编辑工作。

资金支持
本研究得到了以下项目的资助：中国国家自然科学基金（82574392）、安徽省自然科学基金（2508085MH219）、安徽省高校重点科研项目（2024AH050773）、安徽医科大学科研推进计划（2022xkjT009）、安徽省研究生教育质量项目（2023cxcysj746）、安徽理工大学第一附属医院高层次人才科研基金。

利益冲突声明
所有作者均声明不存在任何利益冲突。

致谢
作者们要感谢安徽医科大学科学研究中心在我们进行免疫荧光实验过程中给予的宝贵帮助。

孙怀志|高欣然|徐 Quantong|陈方远|徐梦杰|葛金芳